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INNOVATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME GASTROINTESTINAL RADIO-INDUIT INNOVATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME GASTROINTESTINAL RADIO-INDUIT INNOVATIONS THERAPEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME GASTROINTESTINA – INTRUST

Résumé de soumission

Les contre-mesures médicales dans le cadre du risque NRBC restent encore insuffisantes. En effet l’exposition aux rayonnements ionisants peut engendrer des conséquences graves sur la santé des personnes exposées et impacter potentiellement de nombreuses victimes. Chez l’homme, les doses supérieures à ˜ 6 Gy sur un large volume induisent principalement une destruction de la moelle osseuse (syndrome hématopoïétique SH) et des lésions digestives, entraînant rapidement la mort par syndrome gastro-intestinal (SGI). La prise en charge médicale du SH est complexe mais possible en stimulant l’hématopoïèse résiduelle par l’administration de facteurs de croissance ou, si besoin, par une greffe de moelle osseuse. En revanche la prise en charge du SGI reste confrontée à un mur thérapeutique et aucun consensus scientifique sur une solution thérapeutique pour la prise en charge du SGI n’existe aujourd’hui. Les études précliniques décrites pour traiter le SGI ont toutes été basées sur des approches mono-thérapeutiques. Le projet INTRUST propose un changement de paradigme et une approche conceptuelle différente basée sur l’hypothèse que seule une approche globale et multimodale pourrait être réellement efficace, robuste et accessible à un nombre important de victimes.
Il existe un rationnel fort à proposer des stratégies thérapeutiques du SGI fondées en partie sur des caractéristiques physiopathologiques communes aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et aux lésions intestinales radio-induites. En effet, ces deux maladies partagent des symptômes identiques (douleurs abdominales, diarrhées fréquentes, saignements) associés à l’inflammation du tube digestif et la destruction de l’épithélium intestinal. La vision clinique contemporaine des MICI s'oriente vers des approches globales ou multimodales qui pourraient être appliquées au SGI. Ainsi nous identifions 4 composantes essentielles à prendre en compte pour une stratégie thérapeutique efficace: 1) agir rapidement après l'irradiation pour protéger physiquement la muqueuse intestinale, 2) associer des agents thérapeutiques régénérant la muqueuse digestive, 3) contrôler l'inflammation intestinale par des immuno-modulateurs et enfin 4) tenir à distance et agir sur les bactéries commensales.
Le projet vise à mettre en place des contre-mesures médicales innovantes pour la prise en charge d’une exposition radiologique induisant une défaillance intestinale aiguë. Plus précisément, il vise à démontrer l'intérêt et la faisabilité d’une approche thérapeutique multimodale en ciblant les 3 premières composantes. Ainsi nous proposons 1) de développer des biomatériaux innovants compatibles avec la médecine réparatrice et d'urgence pouvant adhérer et protéger rapidement la muqueuse digestive (bio-gels muco-adhésifs) et de trouver des solutions de délivrance intestinale. En parallèle, des biomatériaux innovants seront également développés pour mettre en place et optimiser un outil "mini-organes 3D in vitro” ou “organoïdes intestinaux humains” afin de sélectionner des molécules capables de régénérer de la muqueuse intestinale. Enfin 2) nous proposons de tester in vivo un traitement multimodal combinant l’administration de biomatériau muco-adhésif, de molécules régénérantes de l’épithélium sélectionnées et d’immuno-modulateurs ayant démontrés une efficacité significative dans les MICI. L’efficacité thérapeutique de ce traitement multimodal sera testée sur des modèles précliniques de SGI et de MICI.
Le projet bénéfice d’un consortium multidisciplinaire qui a acquis des résultats préliminaires indispensables à la faisabilité du projet. Le projet présente un très fort caractère dual car les retombées potentielles concernent des applications visant des militaires en opérations ou civiles souffrant de SGI mais également des patients souffrant de MICI dont l’incidence ne cesse d’augmenter chez les personnes jeunes ou de toxicité digestive après une radiothérapie pour le traitement d’un cancer.

Coordinateur du projet

Monsieur Fabien MILLIAT (Institut de Radioprotection et de Sureté Nucléaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IRSN Institut de Radioprotection et de Sureté Nucléaire
LVTS Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle
CRI Centre de recherche sur l'inflammation

Aide de l'ANR 298 624 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2019 - 36 Mois

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