Évaluation préclinique et mécanistique de deux cocktails de bactériophages ciblant Pseudomonas aeruginosa et Escherichia coli multirésistants pour le traitement des pneumonies acquises sous ventilation – MAPVAP

Les infections nosocomiales sont sources d'une morbimortalité élevées chez les patients. Parmi celles-ci, la pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM), définie comme une pneumonie survenant plus de 48 heures après l’intubation du patient, se caractérise par une incidence élevée (9 à 27% des patients ventilés) et représente environ 50% des cas de pneumonie hospitalière. Près de la moitié de tous les antibiotiques prescrits en réanimation le sont pour le traitement des PAVM. De plus, la mortalité de ces infections est accrue lorsque les bactéries responsables sont multirésistantes (MDR). Les bactéries MDR les plus importantes sont Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii, qui, lorsqu'elles sont résistantes au carbapénème, sont toutes trois répertoriées comme étant critiques sur la liste des agents pathogènes prioritaires publiée par l'OMS. Un effet indésirable bien connu de l’antibiothérapie est la perturbation du microbiote de l’hôte. L'exposition à des antibiotiques à large spectre altère l'homéostasie du microbiote, ouvrant ainsi des niches pour la colonisation et l'infection ultérieure de la bactérie MDR opportuniste. Compte tenu de la gravité des PAVM dues aux bactéries MDR ainsi que des effets secondaires des traitements antibiotiques conventionnels, la mise en œuvre de stratégies alternatives permettant de remédier à ces problèmes afin de traiter efficacement les infections respiratoires MDR en réanimation est d’une importance médicale majeure.
Le traitement par bactériophage (phage) constitue une alternative séduisante à l’échec croissant des antibiotiques. Les phages lytiques sont des virus qui ciblent, infectent, se répliquent et détruisent spécifiquement des bactéries. Expérimentalement, les phages ont montré leur efficacité dans le traitement de modèles létaux d’infections pulmonaires à par P. aeruginosa ou E. coli. Dans ces modèles, l'administration intranasale d'une dose unique de phages a permis de sauver 100% des animaux. Plus récemment, l'importance de la synergie entre les phages et les cellules immunitaires innées (modèle de synergie immunophage) dans le succès de la phagothérapie a été rapportée.
Cependant, des données de recherches fondamentales et translationnelles concernant l’émergence de la résistance aux bactériophages, le contrôle des bactéries formant des biofilms, la sécurité immunitaire et l’efficacité immunitaire font largement défaut. Dans MAPVAP, nous allons associer de manière synergique notre expertise et nos larges et complémentaires ressources pour renforcer la phagothérapie en France et en Allemagne et améliorer de manière significative sa transition vers des traitements destinés à l'homme. En utilisant deux cocktails de bactériophages spécifiques de P. aeruginosa ou Escherichia coli provenant des équipes allemande et française, nous unirons nos efforts pour (1) caractériser le développement de la résistance aux bactériophages lors d'un traitement préclinique in vivo, (2) décrypter l'impact de ces cocktails sur le microbiote respiratoire et intestinal ainsi que sur les réponses immunitaires dépendantes du microbiote, (3) d'évaluer l'efficacité des cocktails pour infecter des biofilms produits in vitro et ex vivo sur du tissu pulmonaire humain explanté, (4) étudier les interactions directes des phages avec le système immunitaire et la base mécanistique de la synergie entre les cellules immunitaires innées et les bactériophages au cours des traitements, et (5) caractériser par une modélisation mathématique l'efficacité de ces cocktails in vivo et proposer des schémas thérapeutiques optimisés. Le projet MAPVAP apportera à la communauté scientifique des données précliniques (concernant la biologie, l'efficacité et l'impact sur le microbiote et l'immunité) sur deux cocktails de phages bien établis ciblant P. aeruginosa et E. coli MDR nécessaires à l’élaboration d’un futur essai clinique de phase II sur les PAVM à MDR chez des patients de réanimation.