CE18 - Innovation biomédicale

Développement de nouvelles molécules antifongiques ciblant les protéines BET – InhiBET

Développement de nouvelles molécules antifongiques ciblant les protéines BET

Dans les pays développés, les candidoses invasives sont la cause la plus fréquente de maladies fongiques touchant les patients hospitalisés. Parmi elles, les espèces Candida albicans et Candida glabrata sont les plus fréquemment isolées et totalisent à elles deux 70% des cas de candidoses invasives. Ce projet développe de nouvelles stratégies antifongiques qui ciblent des régulateurs clés de la transcription, les protéines de la famille BET, chez C. albicans et C. glabrata.

Développer une nouvelle famille de molécules antifongiques

Nos données préliminaires et récemment publiées révèlent le potentiel de traduction de l'inhibition du bromodomaine Bdf1 comme nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter les infections systémiques à Candida. L'identification des inhibiteurs qui sont non seulement actifs contre Bdf1 dans les essais biochimiques mais aussi cytotoxiques envers les espèces de Candida reste un défi critique pour identifier les composés principaux appropriés pour le développement translationnel. Cette proposition vise à surmonter ce défi en utilisant plusieurs approches complémentaires.

La protéine BET de levure, dénommée Bdf1, possède deux bromodomaines (BDs) et un domaine Extra-Terminal (ET). Nous avons récemment établi la preuve de concept que l'inhibition des BDs de Bdf1 altère la viabilité et la virulence de C. albicans (Mietton et al. Nature Communications 2017 et brevet WO2018022802A1). Ainsi, les inhibiteurs des BDs de Bdf1 constituent une piste prometteuse de développement de médicaments antifongiques.

Ce projet est une collaboration entre quatre équipes de recherche françaises, une équipe américaine et une équipe anglaise. Il rassemble une expertise collective en biologie et génétique de la levure, chimie médicinale, biochimie, biologie structurale, nanotechnologie et mycologie médicale.

Ce projet permet la découverte de nouvelles familles de composés inhibiteurs, qui sont en cours de caractérisation.

De plus en plus de molécules ciblant les voies de signalisation de la chromatine («épimédicaments«) sont utilisées en clinique ou sont en cours d'évaluation préclinique, pour le traitement du cancer et de maladies inflammatoires. Par contre, le ciblage de protéines épigénétiques reste largement inexploré dans le champ des infections fongiques. Ainsi, Bdf1 constitue une cible thérapeutique très prometteuse pour la lutte contre les candidoses disséminées.

Le projet est en cours de développement, tout comme sa production scientifique et ses brevets.

Les infections généralisées dues aux champignons pathogènes sont responsables d'1.6 millions de morts par an dans le monde, un nombre similaire aux victimes de la malaria ou de la tuberculose. À l'heure actuelle, seules 4 classes de médicaments antifongiques sont disponibles pour traiter ces infections (polyènes, azoles, flucytosine et échinocandines). Ce nombre limité de composés ainsi que l'émergence alarmante de souches résistantes justifient le besoin urgent de nouvelles options thérapeutiques.

Dans les pays développés, les candidoses invasives sont la cause la plus fréquente de maladies fongiques touchant les patients hospitalisés. Parmi elles, les espèces Candida albicans et Candida glabrata sont les plus fréquemment isolées et totalisent à elles deux 70% des cas de candidoses invasives. Ce projet développe de nouvelles stratégies antifongiques qui ciblent des régulateurs clés de la transcription, les protéines de la famille BET, chez C. albicans et C. glabrata.

MÉTHODOLOGIE : La protéine BET de levure, dénommée Bdf1, possède deux bromodomaines (BDs) et un domaine Extra-Terminal (ET). Nous avons récemment établi la preuve de concept que l'inhibition des BDs de Bdf1 altère la viabilité et la virulence de C. albicans (Mietton et al. Nature Communications 2017 et brevet WO2018022802A1) et C. glabrata (données non publiées). Ainsi, les inhibiteurs des BDs de Bdf1 constituent une piste prometteuse de développement de médicaments antifongiques. De plus, des données préliminaires suggèrent que le domaine ET de Bdf1 pourrait également constituer une cible thérapeutique potentielle.

OBJECTIFS : Les objectifs spécifiques de ce projet sont :
(i) la production de composés inhibiteurs des BDs de Bdf1 avec une affinité et une sélectivité forte pour les BDs des protéines BET fongiques (par comparaison aux BDs humains) et actifs dans des modèles murins de candidose disséminée;
(ii) la validation que le domaine ET de Bdf1 constitue une cible thérapeutique antifongique et la production de molécules inhibitrices et sélectives de ce domaine;
(iii) le développement d'une stratégie de nanodélivrance qui potentialise l'action des inhibiteurs de Bdf1 chez C. albicans et C. glabrata.

NOUVEAUTÉ: De plus en plus de molécules ciblant les voies de signalisation de la chromatine ("épimédicaments") sont utilisées en clinique ou sont en cours d'évaluation préclinique, pour le traitement du cancer et de maladies inflammatoires. Par contre, le ciblage de protéines épigénétiques reste largement inexploré dans le champ des infections fongiques. Ainsi, Bdf1 constitue une cible thérapeutique très prometteuse pour la lutte contre les candidoses disséminées.

PERTINENCE BIOMEDICALE : Les levures de genre Candida sont responsables à elles seules de plus de 750 000 cas d'infections généralisées par an, dont le taux de mortalité est supérieur à 40% pour les patients sous traitement. Le coût de ces traitements est exorbitant (évalué à 40k€ pour un adulte et 100k€ pour un enfant). Ce projet pourra à terme participer à l'amélioration de la santé des patients à risque de développer des infections fongiques invasives et réduire de façon importante leur coût de traitement.

CONSORTIUM : Ce projet est une collaboration entre quatre équipes de recherche françaises, une équipe américaine et une équipe anglaise. Il rassemble une expertise collective en biologie et génétique de la levure, chimie médicinale, biochimie, biologie structurale, nanotechnologie et mycologie médicale.

Coordinateur du projet

Monsieur Jerome Govin (Institut pour l'Avancée des Biosciences)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

LETI Laboratoire d'Electronique et de Technologie de l'Information
IAB Institut pour l'Avancée des Biosciences
IBS INSTITUT DE BIOLOGIE STRUCTURALE
TIMC-IMAG Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble

Aide de l'ANR 462 808 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2018 - 36 Mois

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