Rôle du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 mitochondriale dans les circuits hypothalamiques et son interaction avec la voie mTORC1 dans l’obésité. – MitObesity

Pour répondre aux objectifs du projet, les partenaires utiliseront une approche multidisciplinaire incluant la génération et l’utilisation de nouveaux modèles animaux génétiques spécifiques, des analyses du comportement alimentaire et du métabolisme en vivo et des études électrophysiologiques, neuroanatomiques et bioenergetiques sur les structures d’intérêt.

Le projet est actuellement en cours de réalisation. Il tirera profit d'une collaboration internationale récemment établie avec le Dr ML Lopez Rodriguez, Complutense University, Madrid, Spain.

Le but final du projet est d’apporter de nouvelles connaissances sur les mécanismes centraux de la régulation de la prise alimentaire, du poids corporel et du métabolisme, afin d’ouvrir la voie vers de nouvelles pistes thérapeutiques aidant à combattre l’obésité et les altérations du métabolisme comme le diabète.

Un article original a été publié dans Molecular Metabolism en 2019 où nous avons étudié le lien entre la signalisation mTOR et les recepteurs CB1 dans la modulation de l’activité des neurones à POMC en réponse à un régime obésogene. Un autre article original a été publié dans Nature en 2020 illustrant la participation du CB1 mitochondrial dans le métabolisme cellulaire du glucose. Enfin, une préimpression dans BioRXiv décrit la génération d’un nouveau modèle de souris manquant des récepteurs CB1 sur les mitochondries. Deux articles de revue publiés dans Neuroscience en 2020 et dans l’International Journal of Obesity en 2020 décrivent respectivement le rôle des neurones hypothalamiques POMC dans la physiopathologie de l’obésité et le rôle des nouveaux antagonistes des récepteurs CB1 dans le traitement de cette maladie.

La régulation de la prise alimentaire et du poids corporel repose sur des processus complexes impliquant des organes périphériques et des circuits cérébraux spécifiques. Parmi ces circuits, le système à mélanocortine, avec notamment dans le noyau arqué de l’hypothalamus les neurones qui produisent la pro-opio-mélanocortine (POMC), joue un rôle fondamental. Une altération du fonctionnement du système à mélanocortine est associée avec l’obésité et le diabète de type 2. En effet, une dysrégulation des neurones POMC hypothalamiques suite à la consommation d’une nourriture riche en graisses (HF) est un marqueur précoce des maladies métaboliques. Par contre, les bases moléculaires des effets d’une telle nourriture sur les neurones POMC n’ont pas encore été totalement identifiées. La voie de signalisation du complexe 1 de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTORC1) ainsi que le système endocannabinoïde (EC) jouent des rôles clé dans la régulation de la balance énergétique. Ainsi, nos données préliminaires montrent que ces deux acteurs moléculaires participent à la régulation physiologique de l’activité des neurones POMC. De plus, nous avons identifié les récepteurs mitochondriaux CB1 (mtCB1R) comme des régulateurs directs de processus bioénergétiques dans le cerveau. L’obésité induite par l’alimentation est associée à une altération de l’activation de la voie de mTORC1 hypothalamique et du système EC mais aussi à des modifications de la fonction mitochondriale qui participent aux troubles métaboliques. Nous formulons donc l’hypothèse selon laquelle une alimentation obésogène va modifier l’activité des neurones POMC via la modulation de la voie de signalisation de mTORC1 et de celle des mtCB1R, ces derniers jouant plus particulièrement un rôle clé dans la régulation de la prise alimentaire et de la balance énergétique.
Ainsi les objectifs principaux du projet MitObesity sont de : 1) définir le rôle du système EC et de la voie de mTORC1 dans la régulation des circuits hypothalamiques à POMC lors d’un régime HF ; 2) de tester le rôle causal des mtCB1R dans ce contexte.
Pour atteindre ces objectifs, nous associerons des approches électrophysiologiques, optogénétiques, pharmacogénétiques, génétiques et biochimiques avec des études comportementales, métaboliques et moléculaires.
Nous étudierons les effets d’une manipulation pharmacologique de la voie mTORC1 et du système EC sur l’activité des neurones POMC lors d’un régime HF en combinant l’électrophysiologie avec l’optogénétique et des modèles murins transgéniques. Nous associerons des mesures comportementales pour évaluer les modifications de la prise alimentaire avec des mesures de la fonction mitochondriale hypothalamique. Pour étudier le rôle des mtCB1R dans la régulation de la balance énergétique, nous utiliserons des souris présentant une délétion dans le gène du récepteur CB1 (souris DN22-CB1 disponibles dans nos laboratoires) qui aboutit à l’expression d’un récepteur CB1 fonctionnel au niveau de la membrane plasmique mais pas au niveau des mitochondries. En utilisant ces souris avec des vecteurs viraux spécifiques et des souris exprimant la Cre, nous altérerons l’expression du mtCB1R dans l’organisme entier, dans l’hypothalamus ou seulement dans les neurones POMC. Nous étudierons le profil métabolique de ces animaux lors de l’adaptation à un régime HF et nous mesurerons par des approches électrophysiologiques les modifications de l’activité des circuits hypothalamiques en recherchant une possible interaction avec la voie de mTORC1.
Ces recherches permettront de questionner d’une manière novatrice les mécanismes centraux qui sont impliqués dans la régulation du comportement alimentaire et de la balance énergétique. En effet, nous pensons que le projet MitObesity donnera lieu à des avancées substantielles dans le domaine de la pathophysiologie de l’obésité en révélant les rôles de la voie mTORC1 et du mtCB1R dans ce contexte.