Hypophosphatémie liée à l’X : des mécanismes pathologiques de la minéralisation aux traitements des manifestations squelettiques – HYPOSKEL

Les maladies génétiques du métabolisme minéral provoquent des invalidités sévères associées à des taux anormaux de Calcium (Ca) et/ou de Phosphate (Pi) sanguins, et une altération de la croissance associée à des anomalies osseuses et dentaires. L'étude de la pathogenèse de ces maladies monogéniques à l'échelle moléculaire a permis de découvrir de nouvelles voies de régulation endocrinienne affectant l’os en particulier.
L'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) est un bon modèle pour étudier la régulation de l'homéostasie du phosphate et les conséquences de sa perturbation sur les tissus squelettiques. L’XLH est due à des mutations inactivatrices du gène PHEX (phosphate-regulating gene with homology to endopeptidases on the X chromosome) conduisant à une accumulation d’inhibiteurs de minéralisation dans les matrices osseuses et dentinaires, associée à une augmentation du FGF23 circulant, facteur phosphaturique dérivé de l'os qui entraîne une fuite rénale de phosphate et une inhibition de la 1,25-(OH)2-vitamine D.
L’XLH se manifeste par une petite taille, une ostéomalacie, des déformations des membres inférieurs, des craniosténoses et des abcès dentaires spontanés. La thérapie actuelle (supplémentation en phosphore et forme active de la vitamine D) cible principalement la phosphatémie mais ne corrige pas complétement les défauts squelettiques. Les patients adultes développent des douleurs musculo-squelettiques, de l'ostéoarthrite et des enthésophytes, et une surdité progressive affectant sévèrement leur qualité de vie malgré la prise du traitement tout au long de leur enfance et de leur adolescence.
Bien que des mutations du gène PHEX soient identifiées depuis 1995 à l’origine de l’XLH, les mécanismes sous-jacents aux défauts de minéralisation sont encore mal compris. Nous utiliserons des modèles animaux et cellulaires pour 1) identifier les interactions protéiques de PHEX et analyser les mécanismes sous-jacents conduisant aux défauts de minéralisation et 2) étudier l'impact de nouvelles stratégies thérapeutiques sur les manifestations squelettiques.