LE SYSTEME NERVEUX ENTERIQUE COMME CIBLE POUR TRAITER LE DIABETE DE TYPE 2 : ROLES DES LIPIDES BIOACTIFS BACTERIENS – ENDIABAC

Le diabète de type 2 (DT2) est un problème majeur de santé publique avec plus de 3,5 millions de diabétiques en France et plus de 300 millions à travers le monde. Le DT2 est considéré comme une maladie épidémique associée à des comorbidités (dysfonctionnement cardiovasculaire, neuropathie, ...) qui coûtent plus de 13 milliards d'euros par an en France et 44 milliards d'euros par an aux Etats-Unis. Compte tenu des échecs répétés des stratégies thérapeutiques connues, il est essentiel de trouver d'autres approches pour gagner le combat contre le DT2. Récemment, nous avons découvert un nouveau concept: les modifications de l'activité mécanique des cellules musculaires lisses intestinales, sous l'influence des neurones du système nerveux entérique (SNE), ont un impact majeur sur la glycémie. En fait, nous avons démontré que l'hyper-contractilité du duodénum 1) est associée à une augmentation de l'absorption du glucose, et 2) génère un signal afférent qui informe le cerveau de stopper l'entrée du glucose dans le muscle. Ainsi, la modification de l'activité du couple SNE-contraction a des répercussions sur la glycémie en agissant par 1) un effet "local" sur l'absorption du glucose 2) un effet "central" sur l'utilisation du glucose dans le muscle via un relai hypothalamique. Une dérégulation de ces effets "locaux" et "centraux" participe au développement de l'hyperglycémie et de la résistance à l'insuline observée au cours du DT2. Comme les patients diabétiques présentent une altération de l'activité du SNE associée à une hyper-contractilité intestinale, le ciblage de ce couple représente une approche thérapeutique originale pour traiter le DT2. Afin de diminuer cette hyper-contractilité intestinale pour limiter l'absorption du glucose et favoriser l'utilisation du glucose dans les tissus (foie, tissu adipeux, muscle), trouver des agents moléculaires intestinaux capables de moduler les neurones du SNE représente une stratégie thérapeutique innovante. Les bactéries intestinales sont également capables de libérer diverses molécules (lipopolysaccharides, neurotransmetteurs, lipides bioactifs) pour contrôler l'homéostasie de l’organisme, et la dysbiose intestinale est clairement responsable de l’apparition d’un état diabétique. Une cible potentielle pour moduler le SNE pourrait être des métabolites bactériens tels que les acides gras à chaîne courte (SCFA) et/ou les acides gras polyinsaturés (PUFA) dérivés des métabolites des PUFA alimentaires. Notre équipe a récemment identifié que les PUFA peuvent stimuler les neurones sensoriels intestinaux pour générer une hypersensibilité viscérale chez la souris. Il reste à déterminer si les acides gras bioactifs dérivés du microbiote ont un impact sur les neurones du SNE. Ce projet est appuyé par des données préliminaires montrant que les souris diabétiques nourries avec l'oligofructose (un prébiotique ayant une action antidiabétique via la modulation du microbiote intestinal) présentent une diminution significative de la contraction duodénale associée à une amélioration de la tolérance au glucose. L'amélioration du statut diabétique a été associée à une augmentation des taux d'un lipide bioactif bactérien dans l'intestin de souris diabétiques nourries avec de l'oligofructose.
Par conséquent, nos objectifs seront divisés en 3 points:
1) Déterminer le rôle du microbiote intestinal dans l'activité du couple SNE-contraction,
2) Déterminer l'effet physiologique sur l'absorption intestinale du glucose et sur l'utilisation du glucose du microbiote intestinal par le couple SNE-contraction,
3)Identifier les lipides bioactifs bactériens potentiellement impliqués dans cette communication hôte / microbe.
En agissant via un système physiologique intégré, ce projet offrira l'opportunité de changer l'approche thérapeutique du DT2.