CE07 - Chimie moléculaire, Chimie durable et procédés associés

Confinement de séquences peptidiques dans des macroligands poreux pour la catalyse asymétrique – PoMAC

PoMAC

Confinement de séquences peptidiques dans des macroligands poreux pour la catalyse asymétrique

Comment peut-on se débarrasser de l'énantiomère indésirable d'un mélange dans un médicament pour en prévenir les effets secondaires?

C'est un défi majeur pour la pharmacie. En effet, les molécules chirales représentent 56% des médicaments commercialisés, et bien que les énantiomères aient la même structure chimique, ils présentent des propriétés physiologiques différentes, ce qui rend leur séparation cruciale. <br />Pour préparer des molécules énantiopures, les synthèses asymétriques conventionnelles, même bénéficiant de la grande sélectivité des enzymes, souffrent de plusieurs étapes de purifications. <br />La synthèse asymétrique directe en une étape de molécules chirales permettrait de résoudre ces problèmes, mais reste sans précédent

Pour y parvenir, PoMAC conçoit des solides microporeux fonctionnalisés rationnellement avec des séquences de peptides agissant à la fois comme poche stéréosélective enzymatique et comme ligand de catalyseurs organométalliques. La poche stéréosélective confinée à l'intérieur des micropores doit générer des contraintes chirales visant à améliorer l'énantiosélectivité du catalyseur chiral hétérogénéisé pour des réactions d'hydrogénation par transfert. La synergie entre la reconnaissance moléculaire stéréosélective et la catalyse doit conduire à un rendement de 100% pour des molécules cibles 100% énantiopures.
L'approche bifonctionnelle de PoMAC est sans précédent en catalyse hétérogène.
PoMAC atteindra son objectif grâce à une méthodologie multidisciplinaire déviant de l'état de l'art sur le greffage de peptides dans les solides poreux, la fonctionnalisation organométallique, la chimie computationnelle et la catalyse asymétrique hétérogène.
Les solides poreux définis moléculairement avec une porosité permanente et ajustable représentent les plateformes les plus appropriées pour l'hétérogénéisation de peptides et d’organométalliques ciblée dans PoMAC. Des structures hybrides type MOF et des polymères microporeux (CMP) seront utilisés comme matrice pour l'hétérogénéisation des sites actifs. Ces matrices hôtes présentent diverses propriétés chimiques et structurelles. Le succès du projet PoMAC repose sur cette approche multimatériaux originale.
Une étude transverse est consacrée à la compréhension des interactions hôte-invité au travers d’une étude de chimie computationnelle incluant la DFT et la Dynamique Moléculaire dans des solides hybrides multifonctionnels. PoMAC vise à générer des connaissances fondamentales, une rationalisation et des principes de conception basés sur les relations structure-propriété de la triade {hôte-peptide-catalyseur} en mettant l'accent sur ses capacités de reconnaissance moléculaire grâce à une étude approfondie de chimie computationnelle.

Les prédictions, obtenues par le calcul, appuyées par des données expérimentales rationalisent pleinement les propriétés catalytiques et mettent en évidence le rôle crucial du MOF en tant que macroligand agissant sur la première sphère de coordination du métal mais aussi sur sa seconde sphère de coordination (à la manière d’une métalloenzyme) pour promouvoir l'énantiosélectivité d’un catalyseur moléculaire chiral.
Plus généralement, la capacité à fournir au niveau moléculaire une relation structure-réactivité au sein d'un MOF fonctionnalisé ouvre des voies pour développer un cadre prédictif permettant d'atteindre le même niveau de rationalisation dans la conception d'un catalyseur hétérogène chiral que celui développé pour les systèmes moléculaires.

Jusqu'à présent, les structures au niveau atomique des solides PoMAC ne sont pas accessibles expérimentalement en utilisant des techniques de routine à cause du désordre spatial des espèces actives (peptides, catalyseur) immobilisées dans les solides. La complexité de ces systèmes composites impose donc une approche computationnelle séquentielle robuste, renforcée par des expériences de RMN. L'étude computationnelle dans PoMAc vise à rationaliser la construction de MOF et CMP fonctionnalisés et à l'évaluation de la reconnaissance moléculaire dans les solides PoMAC.
Les connaissances acquises sur la conception de catalyseurs multifonctionnels, la reconnaissance moléculaire hétérogène et l'optimisation de synthèses asymétriques de molécules à haute valeur ajoutée auront un fort impact sur la communauté scientifique des matériaux et de la catalyse. Elles fourniront des opportunités pour le développement futur de la pharmacie et de la cosmétique industrielle, assurant un impact socio-économique significatif du projet PoMAc.

“Synthetic and computational assessment of a chiral metal–organic framework catalyst for predictive asymmetric transformation”, Canivet et al., Chem. Sci., 2020, 11, 8800-8808 et HAL Id : hal-02935289, version 1

Comment peut-on se débarrasser de l'énantiomère indésirable d'un mélange dans un médicament pour en prévenir les effets secondaires?
C'est un défi majeur pour la pharmacie. En effet, les molécules chirales représentent 56% des médicaments commercialisés, et bien que les énantiomères aient la même structure chimique, ils présentent des propriétés physiologiques différentes, ce qui rend leur séparation cruciale.
Pour préparer des molécules énantiopures, les synthèses asymétriques conventionnelles, même bénéficiant de la grande sélectivité des enzymes, souffrent de plusieurs étapes de purifications.
La synthèse asymétrique directe en une étape de molécules chirales permettrait de résoudre ces problèmes, mais reste sans précédent
PoMAC vise la production 100% énantiosélective, en une seule étape et sans déchets organiques et organométalliques, par réaction de transfert hydrogénant asymétrique de cétones et d'imines fonctionnelles d'intérêt industriel.
Pour y parvenir, PoMAC conçoit des solides microporeux fonctionnalisés rationnellement avec des séquences de peptides agissant à la fois comme poche stéréosélective enzymatique et comme ligand de catalyseurs organométalliques. La poche stéréosélective confinée à l'intérieur des micropores doit générer des contraintes chirales visant à améliorer l'énantiosélectivité du catalyseur chiral hétérogénéisé pour des réactions d'hydrogénation par transfert. La synergie entre la reconnaissance moléculaire stéréosélective et la catalyse doit conduire à un rendement de 100% pour des molécules cibles 100% énantiopures.
L'approche bifonctionnelle de PoMAC est sans précédent en catalyse hétérogène.
PoMAC atteindra son objectif grâce à une méthodologie multidisciplinaire déviant de l'état de l'art sur le greffage de peptides dans les solides poreux, la fonctionnalisation organométallique, la chimie computationnelle et la catalyse asymétrique hétérogène.
Les solides poreux définis moléculairement avec une porosité permanente et ajustable représentent les plateformes les plus appropriées pour l'hétérogénéisation de peptides et d’organométalliques ciblée dans PoMAC. Des structures hybrides type MOF et des polymères microporeux (CMP) seront utilisés comme matrice pour l'hétérogénéisation des sites actifs. Ces matrices hôtes présentent diverses propriétés chimiques et structurelles. Le succès du projet PoMAC repose sur cette approche multimatériaux originale.
Une étude transverse est consacrée à la compréhension des interactions hôte-invité au travers d’une étude de chimie computationnelle incluant la DFT et la Dynamique Moléculaire dans des solides hybrides multifonctionnels. PoMAC vise à générer des connaissances fondamentales, une rationalisation et des principes de conception basés sur les relations structure-propriété de la triade {hôte-peptide-catalyseur} en mettant l'accent sur ses capacités de reconnaissance moléculaire grâce à une étude approfondie de chimie computationnelle. Jusqu'à présent, les structures au niveau atomique des solides PoMAC ne sont pas accessibles expérimentalement en utilisant des techniques de routine à cause du désordre spatial des espèces actives (peptides, catalyseur) immobilisées dans les solides. La complexité de ces systèmes composites impose donc une approche computationnelle séquentielle robuste, renforcée par des expériences de RMN. L'étude computationnelle dans PoMAc vise à rationaliser la construction de MOF et CMP fonctionnalisés et à l'évaluation de la reconnaissance moléculaire dans les solides PoMAC.
Les connaissances acquises sur la conception de catalyseurs multifonctionnels, la reconnaissance moléculaire hétérogène et l'optimisation de synthèses asymétriques de molécules à haute valeur ajoutée auront un fort impact sur la communauté scientifique des matériaux et de la catalyse. Elles fourniront des opportunités pour le développement futur de la pharmacie et de la cosmétique industrielle, assurant un impact socio-économique significatif du projet PoMAc.

Coordinateur du projet

Monsieur Jérôme Canivet (INSTITUT DE RECHERCHES SUR LA CATALYSE ET L'ENVIRONNEMENT DE LYON)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IRCELYON INSTITUT DE RECHERCHES SUR LA CATALYSE ET L'ENVIRONNEMENT DE LYON
LCPB Laboratoire de Chimie des Processus Biologiques

Aide de l'ANR 385 300 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2018 - 42 Mois

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