Contrôle optimal de cellules microbiennes - stratégies naturelles et synthétiques – Maximic

La croissance microbienne est un problème d'optimisation dans le sens où l'allocation dynamique de ressources vers les fonctions cellulaires doit maximiser le fitness des cellules, par exemple le taux de croissance. Pour expliquer des observations en physiologie microbienne, des modèles d’équations différentielles ordinaires simples, appelés autoréplicateurs, ont été utilisés pour formuler le problème dans le cadre de la théorie du contrôle optimal et du contrôle en boucle fermée. Les problèmes qui en découlent posent de grands défis mathématiques (modèles non linéaires, paramètres incertains, environnements changeants et contraintes physicochimiques). Maximic vise à développer de nouvelles approches théoriques pour relever ces défis afin (i) d’étudier les stratégies naturelles d’allocation de ressources dans les microorganismes et (ii) de proposer des stratégies synthétiques de contrôle en biotechnologie.

Pour résoudre (i) nous développerons des autoréplicateurs étendus prenant en compte les coûts des systèmes de régulation et le métabolisme énergétique des cellules bactériennes. Nous étudierons ces modèles par une combinaison d’approches numériques et analytiques afin d’obtenir des solutions optimales de contrôle et une synthèse optimale, en prenant en compte le caractère bang-bang des solutions. De plus, nous définirons des stratégies de contrôle en boucle fermée quasi-optimale inspirées par des mécanismes de régulation cellulaire connus. Afin de tester si les bactéries suivent les stratégies optimales prédites, nous quantifierons la dynamique de l’allocation de ressources chez la bactérie Escherichia coli en suivant par microscopie en fluorescence l’expression génique dans des cellules individuelles cultivées dans un dispositif microfluidique.

Pour répondre à (ii) nous construirons des modèles d’autoréplicateurs incluant une voie pour la production d’un métabolite d’intérêt. Nous ajouterons également un mécanisme permettant d’éteindre, par un signal d’entrée extérieur, la croissance microbienne au profit de la production du métabolite. Nous formulerons la maximisation de la quantité de métabolite produite comme un problème de contrôle optimal et nous en dériverons la solution optimale et la synthèse optimale, ainsi que des stratégies de contrôle quasi-optimales en boucle fermée satisfaisant des contraintes physicochimiques. Ces stratégies de contrôle seront testées expérimentalement en cultivant des souches d’E. coli capable de convertir glucose en glycérol dans un système de mini-bioréacteurs. Pour évaluer la performance nous mesurerons la quantité de glucose consommé et de glycérol produit, étant donné un signal d’entrée prédéfini (contrôle en boucle ouverte) ou une régulation adaptative du signal d’entrée basée sur des mesures en temps réel (contrôle en boucle fermée).

Maximix propose des recherches fondamentales en théorie des systèmes, modélisation mathématique, et optimisation, directement reliées à des défis importants dans les sciences de la vie. Le projet est constitué de chercheurs reconnus et complémentaires, qui couvrent les domaines de la théorie du contrôle, de la biologie mathématique et computationnelle, de la microbiologie et de la biophysique. Les participants ont tous un long passé de collaborations réciproques, qui leur permettra de traiter efficacement ces problèmes ambitieux. Les résultats du projet auront un impact en modélisation et en théorie du contrôle. En particulier, nous souhaitons développer de nouvelles approches pour répondre à d'intéressants problèmes dans un domaine en pleine émergence : le développement de stratégies de contrôle pour mieux comprendre et modifier des cellules vivantes, en implémentant des contrôleurs en boucle fermée au niveau moléculaire, par des technologies issues de la biologie synthétique et dans des dispositifs expérimentaux innovants. Ces résultats auront également un impact sur le plan de la microbiologie et sur celui, à plus long terme, de la biotechnologie.