Le soufre pour contrôler la flexibilité de briques moléculaires – TUNIFOLD-S

L’originalité de ce projet, qui réunit chimistes organiciens, spectroscopistes et chimistes théoriciens, repose dans la combinaison unique de i) l’exploitation des propriétés spécifiques du soufre à induire des interactions non-covalents dans les oligomères, ii) la caractérisation des conformations de foldamères modèles grâce à des techniques spectroscopiques de la phase gazeuse sélectives en conformation, encore peu utilisées dans le domaine des foldamères, ainsi qu’au VCD en solution, et iii) du rôle de la théorie pour sélectionner les briques les plus appropriées.

Quatre briques élémentaires, toutes basées sur des alpha-aminoacides comportant un atome de soufre en position gamma, l’un non-cyclique (S-méthylcytosine) et les trois suivants cycliques (G, Y, Z), comportant une chaine latérale à 4, 5 et 6 atomes respectivement, ont été synthétisées puis caractérisées par spectroscopie laser en phase gazeuse associée à des calculs de chimie quantique détaillés. Ces études ont clairement mis en évidence la présence de liaisons hydrogène NH-S, dont la signature spectrale dans le domaine des élongations NH est specifiquement déplacée vers le rouge, et ont montré la préférence pour la formation de liaisons NH-S interrésidus dans ces briques élémentaires, conduisant à des cycles à 6 atomes. Les paysages conformationnels de A et de G étant très différents, avec l’existence (A) ou l’absence (G) de compétition avec d’autres types de liaison H, des comportement différents sont attendus dans les dimères et les oligomères suivants.
La synthèse de dimères (AA and GG) a commencé.

La bibliothèque de briques élémentaire est en cours de complétion.
La synthèse des dimères se poursuit.

L'analyse du réseau de liaisons-H est en cours dans une série de dimères.

La synthèse d'oligomères de plus grande taille sera lancée lors de la troisième année du projet.

Les procédures de synthèse ont fait l'objet de deux communications orales.

Une première publication sur la formation de liaisons hydrogène NH---S spécifiques conduisant à un cycle à 6 atomes est en projet.

Les réseaux réguliers d’interactions non-covalentes constituent la pierre angulaire de la science des foldamères. Ces oligomères synthétiques peuvent adopter toute une palette de repliements, dont beaucoup hélicoïdaux. Les foldamères peptidomimétiques cherchent le plus souvent à reproduire la topologie des peptides naturels, notamment en terme de positionnement spécifique des chaines latérales, tout en étant résistant à la protéolyse. D’autres, proposés comme gabarits ou récepteurs de petites molécules, sont contrôlables par un signal extérieur et présentent donc un grand intérêt pour la reconnaissance et le transport moléculaires ou encore l’encapsulation. Cependant l’élément limitant dans la conception du design actuel de foldamères réside dans le fait que les interactions non-covalentes se limitent aux liaisons hydrogène du type NH···O=C entre groupes amides. Les autres types d’interactions non covalentes sont bien plus rares, notamment les liaisons NH···S n’ont jamais été considérées de façon systématique comme pouvant être intégrées aux repliements d’architectures moléculaires.

L’objectif de ce projet est d’examiner des briques élémentaires spécifiques de foldamères possédant une liaison H de type NH···S formant un cycle à 5 atomes, d’explorer leur capacité à promouvoir des motifs de repliement nouveaux et inusuels et d’explorer la capacité de ces liaisons à modifier les modes de repliement dans les dimères et les petits oligomères. Nous visons à asseoir des règles prédictives pour le design de foldamères peptidiques, basées sur ces liaisons H spécifiques. Un point central de ce projet sera l’identification et la caractérisation individuelle des différents conformères présents pour chaque système moléculaire, un objectif hors de portée des techniques d’analyse usuelles de la chimie des foldamères, qui ne fournissent que des données résultant d’une moyenne sur tous les conformères du système.

L’originalité du projet repose sur la combinaison unique de
- l’exploitation des propriétés spécifiques du soufre pour un ajustement subtil des interactions non-covalentes au sein des foldamères,
- la caractérisation en phase gazeuse des conformations d’une série de foldamères modèles, une pratique encore inhabituelle dans le domaine des foldamères et
- du rôle de la théorie pour guider la sélection des briques élémentaires les plus appropriées.

La stratégie se décline comme suit:
i) D’abord, une bibliothèque de 10 monomères, pouvant présenter une liaison hydrogène NH···S intra-résidu sera constituée après screening théorique basé sur une exploration théorique du paysage conformationnel de ces systèmes. Ceci orientera le travail de synthèse vers les briques élémentaires présentant de nouvelles liaisons notamment des liaisons NH···S intra-résidu à 5 atomes.
ii) Ensuite la formation d’interactions intra-résidu à courte portée dans les monomères et leur compétition avec des interactions plus longues entre résidus voisins dans les dimères seront évaluées expérimentalement. A cet effet, les briques élémentaires issues du screening théorique seront synthétisées et caractérisées en détail par spectroscopie laser sélective en conformère menée en phase gazeuse et par dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) en phase condensée. Les expériences seront interprétées grâce à des calculs de chimie quantique menés en parallèle.
iii) Enfin, pour tester le concept, les systèmes modèles, dont les monomères et les dimères montrent les résultats les plus prometteurs en termes de contrôle des populations conformationnelles par les liaisons NH···S, seront retenus pour étudier leurs petits oligomères jusqu’à 5 résidus. Ces composés seront synthétisés et étudiés en solution par les outils de caractérisation standard ainsi que par VCD.

En suivant cette stratégie, nous espérons mettre à jour de nouvelles classes de foldamères ou de motifs de repliement et aider les foldaméristes à dépasser le stade actuel encore très centré sur les systèmes hélicoïdaux.