DS04 - Vie, santé et bien-être

Traitement de l'insuffisance cardiaque sévère par vésicules extracellulaires issues de progéniteurs cardio-vasculaires – Exogel

Résumé de soumission

L'objectif de ce projet est de développer un nouveau traitement de l'insuffisance cardiaque sévère fondé sur l'administration contrôlée, par l'intermédiaire d'un biomatériau, des vésicules extra-cellulaires (VEC) sécrétées par des cellules progénitrices cardio-vasculaires. Le rationnel sous-jacent est que le bénéfice des cellules souches transplantées dans le myocarde ne procède pas de leur intégration structurelle mais plutôt de la libération de facteurs activant des voies de réparation endogènes et regroupés dans ces VEC dont le contenu biologiquement actif (acides nucléiques non codants, protéines, lipides) serait ainsi transféré dans les cellules cibles.
Plusieurs études expérimentales ont montré dans des pathologies diverses (cardiaque, vasculaire, rénale, rétinienne, cérébrale) que les effets protecteurs des cellules souches pouvaient être largement, voire totalement, récapitulés par la seule administration des VEC qui en sont dérivées. L’utilisation thérapeutique des VEC suscite donc actuellement un intérêt croissant en raison de leurs avantages sur la transplantation de cellules (possibilité d'une production à grande échelle, d'une caractérisation précise et d'une disponibilité immédiate) qui les rapprochent d'un modèle pharmaceutique, ce qui pourrait se traduire par une diminution des coûts de production et une plus grande dissémination de la technique.
Notre groupe a montré, sur un modèle murin d’insuffisance cardiaque chronique post-infarctus, que le bénéfice fonctionnel de progéniteurs cardio-vasculaires dérivés de cellules souches embryonnaires humaines - identiques à ceux qui font l’objet d’un essai clinique en cours – était dupliqué par la seule administration des VEC qui en sont dérivées. Nous avons ensuite reproduit ces résultats avec des VEC issues de progéniteurs cardio-vasculaires dérivés de cellules adultes induites à la pluripotence [iPSC]. Ces iPSC constitueront, dans ce projet, la source des progéniteurs cardio-vasculaires, le risque oncologique n'étant plus pertinent puisque les cellules ne sont pas greffées et servent seulement à produire les vésicules in vitro,.
Ce projet comporte 3 tâches: (1) l’expansion à grande échelle des progéniteurs cardio-vasculaires dans un bioréacteur; (2) l’isolement des VEC du milieu conditionné par filtration tangentielle avec une membrane permettant de retenir la fraction la plus efficace fonctionnellement, telles que peuvent l’évaluer des tests in vitro de viabilité et d’angiogenèse que nous avons mis au point; et (3) la fonctionnalisation d’un polymère par les VEC purifiées. Notre premier choix est l'acide hyaluronique dont il a été montré qu'il était un vecteur efficace de cellules ou de gènes. L'objectif final est de constituer une banque de VEC et de la qualifier sur les critères habituels (identité, pureté, efficacité, stérilité) avec fonctionnalisation secondaire de l'hydrogel par ces vésicules afin de permettre leur libération contrôlée après administration (par cathéterisme ou chirurgicale) dans le tissu cible.
Les études précliniques (cellules et VEC), in vitro et in vivo, seront menées dans notre laboratoire (UMR 970); l’Unité INSERM U1008 (Facultés de Pharmacie, Médecine et Chirurgie Dentaire de Lille) et les équipes « Ingénierie particulaire et cellulaire à visée thérapeutique » et « Physique pharmaceutique » de l’UMR CNRS8612 (Institut Galien Paris-Sud) seront en charge de la mise au point du biomatériau vecteur et de l'optimisation de la libération contrôlée des VEC. La production finale se fera dans des conditions conformes aux Bonnes Pratiques de Fabrication sur la plateforme du Département de Biothérapies Cellulaires et Tissulaires de l’Hôpital Saint-Louis. Le consortium est ainsi conçu pour combiner des expertises complémentaires en cardiologie/chirurgie cardiaque, biologie cellulaire, science des matériaux, études expérimentales et production de lots cliniques de produits biologiques afin de réunir les meilleures conditions d’un succès final.

Coordination du projet

Philippe MENASCHE (Thérapies Régénératives des Pathologies Cardiaques et Vasculaires)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IGPS Institut Galien Paris Sud
U1008 MÉDICAMENTS ET BIOMATÉRIAUX À LIBÉRATION CONTRÔLÉE : MÉCANISMES ET OPTIMISATION
Unité de Thérapie Cellulaire Hôpital Saint-Louis
Thérapies Régénératives des Pathologies Cardiaques et Vasculaires

Aide de l'ANR 533 454 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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