L’IFN-gR est le prototype du récepteur de cytokines activant la voie de signalisation JAK/STAT dans l'immunité innée et adaptative. Le consortium a récemment établi le rôle clé de la nano-hétérogénéité de la membrane plasmique (MP) dans l'activation du IFN-gR et de JAK/STAT. Sur la base de ce travail, notre hypothèse centrale propose que les nano-organisations de la MP et leur régulation jouent un rôle clé pour contrôler la réponse des lymphocytes T engendrée par l’IFN-g.
Dans ce projet PRC, nous cherchons à déterminer comment l’IFN-gR interagit de manière dynamique avec différentes nano-organisations/assemblages au niveau de la membrane plasmique (MP) et comment ces interactions sont régulées dans des conditions physiologiques afin de générer des réponses immunitaires efficaces et contrôlées. Dans une récente étude, les partenaires de ce consortium ont établi le rôle clé de la nano-organisation de la membrane plasmique dans le mécanisme d'activation sélective du récepteur de l'IFN-g in vivo dans les fibroblastes de patients (Blouin et al., 2016 Cellule). Sur la base de cette étude et des études précédemment publiées, notre hypothèse centrale est que les nano-organisations membranaires et leur régulation jouent un rôle clé dans le contrôle de la réponse des lymphocytes T induite par la liaison de l'IFN-g. Nous proposons d'étudier spécifiquement les factor qui contrôlent la régulation de la nano-dynamique membranaire de l'IFN-gR et ses activités fonctionnelles dans les lymphocytes T. Nous analyserons: 1) le rôle des nano-assemblages d'actine et du réseau de galectines; 2) la contribution de la teneur en MP-cholestérol et sa régulation par les transporteurs ABC; 3) le dialogue entre les voies de signalisation de l'IFN-gR et du récepteur des cellules T (TCR). L'IFN-gR représente un récepteur prototype qui convient idéalement pour approfondir notre compréhension du mécanisme des nanodomaines de la MP dans le contrôle des activités des récepteurs de cytokines. Par conséquent, l'identification des déterminants qui contrôlent les interactions moléculaires de l'IFN-gR avec les différents nanodomaines de la MP améliorera considérablement notre compréhension des mécanismes qui régulent l'activité non seulement de l’IFN-gR, mais aussi des autres récepteurs de cytokines qui dépendent de la signalisation JAK/STAT, contribuant ainsi au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les désordres immunitaires el le cancer.
Notre projet interdisciplinaire repose sur la combinaison de plusieurs technologies de pointe maîtrisées dans nos laboratoires: biophysique (svFCS, FCCS, FLIM/FRET), imagerie de super-résolution (dSTORM, STED, PALM), chimie-biologie et approches basées sur la spectrométrie de masse (« lipotype shotgun lipidomics »). Tous les instruments et outils sont actuellement présents et opérationnels dans les laboratoires des deux partenaires. En combinant ces analyses dans des cellules vivantes, des échantillons d'extraits et dans des systèmes modèles, nous obtiendrons d'importantes nouvelles informations mécanistiques qui souligneront les propriétés physiologiques de l'IFN-gR in vitro et in vivo
Travaux en cours
Travaux en cours
Travaux en cours
L’IFN-gamma R est le prototype du récepteur de cytokines activant la voie JAK/STAT, un axe majeur de signalisation dans l'immunité innée et adaptative. Les deux partenaires de ce consortium ont récemment établi le rôle clé de la nano-hétérogénéité de la membrane plasmique (MP) dans l'activation du IFN-gammaR et de JAK/STAT in vivo (Blouin et al., 2016 Cell).
Sur la base de ce travail récent, notre hypothèse centrale propose que les nano-organisations de la MP et leur régulation jouent un rôle clé pour contrôler la réponse des lymphocytes T engendrée par la liaison de l’IFN-gamma. l’IFN-gamma-R apparaît comme un récepteur prototypique idéal pour approfondir notre compréhension de la mécanique des nanodomaines de la MP dans le contrôle de l’activité des récepteurs de cytokines.
Dans ce projet PRC, grâce à la complémentarité et transdisciplinarité de notre expertise forte en biophotonique et biologie cellulaire, nous aborderons une question cruciale dans le domaine, qui reste sans réponse, qui consiste à identifier les déterminants moléculaires qui contrôlent les interactions de l’IFN-gamma R avec les différents nano-organisations de la MP et leur régulation dans des conditions physiologiques intégrées pour finalement contrôler les réponses immunitaires médiées par l'IFN-gamma dans le lymphocyte T. Nous identifierons les mécanismes par lesquels les galectines et les machineries d'assemblage de l’actine contrôlent le nano-partitionnement de l’IFN-gammaR et la signalisation JAK/STAT.
Pour cela, nous utiliserons la puissance de la biologie chimique pour identifier de nouveaux régulateurs de l'assemblage d'actine, et nous étudierons le nano-partitionnement IFN-gamma R in vitro à l'aide de vésicules géantes de membrane plasmique (GPMV). L'identification des déterminants qui contrôlent les interactions moléculaires de l'IFN-gamma R avec les différents nanodomaines de la MP améliorera considérablement notre compréhension des mécanismes qui régulent l'activité non seulement de l’IFN-gamma R, mais aussi des autres récepteurs de cytokines qui dépendent de la signalisation JAK/STAT, contribuant ainsi au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les désordres immunitaires el le cancer.
Monsieur Hai-Tao HE (Centre National de la Recherche Scientique délégation Provence et Corse _ Centre d'Immunologie de Marseille Luminy)
L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.
IC INSTITUT CURIE - SECT DE RECHERCHE
CNRS DR12 _ CIML Centre National de la Recherche Scientique délégation Provence et Corse _ Centre d'Immunologie de Marseille Luminy
Aide de l'ANR 477 276 euros
Début et durée du projet scientifique :
mars 2018
- 36 Mois
