LES FACTEURS DE L’HÔTE ASSOCIÉS À LA NEUROPATHOGÉNICITÉ DU VIRUS ZIKA – ZIKAHOST

Le flavivirus Zika (ZIKV) est responsable de la fièvre Zika. De manière très inquiétante, lors des récentes épidémies de Zika, des complications neurologiques comme le syndrome de Guillain-Barré ou des microcéphalies congénitales ont été décrites. A présent, il est nécessaire d’appuyer les efforts visant à mieux comprendre la pathogénicité du ZIKV. Les partenaires du consortium ZIKAHOST furent les premiers à explorer et publier sur la biologie du ZIKV et, récemment, ils ont observé que le récepteur Axl, exprimé par la microglie et les astrocytes dans le cerveau en développement, facilite l’infection des cellules gliales par le ZIKV. De plus, l’infection des cellules progénitrices neurales foetales humaines (hNPC) s’est révélée être indépendante d’Axl ce qui suggère que d’autres récepteurs cellulaires au ZIKV puissent être impliqués dans l'entrée virale. L’infection par le ZIKV induit fréquemment une inflammation, associée aux réponses immunitaires exacerbées à l'origine d’atteintes cérébrales. Nos résultats préliminaires montrent que le ZIKV module l’expression de gènes impliqués dans la neurogénèse dans les hNPC. Cependant, il reste à identifier les mécanismes moléculaires qui permettent au ZIKV d’échapper à la réponse immune antivirale dans le système nerveux central. De plus, les raisons des complications provoquées par les différents isolats du ZIKV restent à déterminer.

Les objectifs spécifiques du ZIKAHOST sont :
1) D’identifier les récepteurs clés impliqués dans l’infection par le ZIKV et déterminer leur importance dans le neurotropisme viral
Nos données préliminaires ont permis d’identifier un nouveau récepteur candidat, nommé RcpA, qui est exprimé dans le cerveau en développement mais pas dans les hNPC. Nous évaluerons l’expression de RcpA dans les cellules cérébrales et dans les cultures organotypiques et validerons sa fonctionnalité dans le processus de l’infection. Nous utiliserons une combinaison de criblages basée sur des gains ou pertes de fonction pour identifier les récepteurs impliqués dans l’entrée du ZIKV dans les hNPC.
2) De déterminer les réponses cellulaires induites par le ZIKV par les cellules du cerveau
Nous évaluerons les réponses immunitaires innées induites dans les cellules du cerveau par différentes souches du ZIKV afin (a) de caractériser les mécanismes moléculaires conduisant à la neuropathogénicité du ZIKV et de comprendre leur rôle dans la neurogenèse (b) d’élucider les mécanismes par lesquelles le virus échappe à la réponse immune innée.
3) De caractériser les différentes étapes des atteintes cérébrales induites par le ZIKV dans les cellules et les tissus du cerveau dans différents stades de développement.
Nous prendrons en compte l’âge gestationnel, facteur critique déterminant la neuropathogénicité du ZIKV afin (a) de comprendre comment les cultures organotypiques et les cellules primaires du cortex préfrontal de foetus répondent à l’infection par le ZIKV et (b) d’explorer les interactions entre les cellules du cortex frontal du cerveau en développement.
Le consortium ZIKAHOST est constitué de trois partenaires, l’IRD, l’INSERM UMR 7212, et l’INSERM U1141 qui ont des expertises complémentaires dans la recherche sur le ZIKV, les récepteurs d’entrée, l’immunité innée et la neurobiologie du développement. Ils collaborent depuis longtemps avec des échanges scientifiques très productifs. Ce projet est crucial afin de mieux comprendre comment le ZIKV module les fonctions cellulaires et échappe à la réponse antivirale dans les cellules et le tissu cérébral humain. Nos recherches devraient fournir des avancées majeures et nous permettre d’identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour bloquer la propagation du ZIKV. ZIKAHOST est d’actualité et pertinent dans le contexte international. Son approche originale se caractérise par l’étude des facteurs associés à la neuropathogénicité du ZIKV en prenant en compte l’âge gestationnel et différentes souches cliniques de ZIKV.