Recherche des déterminants génétiques, épigénétiques et transcriptomiques du rythme d'émergence des larves responsables de la transmission des schistosomes à l'Homme – CHRONOGET

La compréhension des facteurs qui influent sur la transmission des parasites est d'un intérêt central pour la communauté de la santé publique et de la recherche en biologie évolutive. Le but central de cette proposition est d'identifier les fondements génétiques, épigénétiques et transcriptomiques du pattern de l'émission des cercaires chez Schistosoma mansoni, un helminthe parasite qui infeste 67 millions de personnes en Amérique du Sud, au Moyen-Orient et en Afrique. Cette approche est à la fois ambitieuse et novatrice dans le domaine de la parasitologie; elle met l'accent sur le pattern d'émission des cercaires du parasite qui constitue le trait de vie le plus important pour la transmission du schistosome à l'Homme. Notre projet sera le premier à utiliser la contribution multidimensionnelle des trois «omiques», génomique, épigénomique et transcriptomique, afin d'analyser les bases de l'émission des cercaires chez les schistosomes, agents de la deuxième maladie parasitaire la plus importante au monde après le paludisme en termes de santé publique et d'impact économique.
Le cycle biologique des schistosomes comprend un hôte mollusque dans lequel les larves de schistosomes se multiplient de façon clonale et à partir duquel des centaines à des milliers de cercaires nageantes sont libérées dans l'eau où elles infestent des humains ou des rongeurs. Le moment de la libération des cercaires du mollusque varie selon les populations et correspond à l'activité de leurs hôtes vertébrés. La plupart des populations de S. mansoni qui infestent principalement les humains émettent les cercaires en fin de matinée, tandis que les populations de parasites qui infestent principalement les rongeurs émettent les cercaires en fin d'après-midi ou en début de nuit.
Les schistosomes ont la particularité d'être gonochoriques, des croisements génétiques peuvent donc être mis en place et le cycle de vie complet peut être facilement maintenu en laboratoire. La séquence génomique complète et la trousse d'outils moléculaires en pleine expansion permettent maintenant des caractérisations génomiques, épigénomiques et fonctionnelles. Notre projet se développe selon trois objectifs.
L'objectif 1 utilisera la cartographie de liaison pour identifier les régions du génome et les gènes candidats qui sous-tendent les rythmes d'émission des cercaires. Nous avons déjà terminé le croisement entre parasites nocturne et diurne de Oman et identifié une région du génome sur le chr. 1 qui détermine ce trait. Les missions sur le terrain permettront de recueillir des échantillons naturels de chronotypes diurnes et nocturnes afin de valider nos résultats expérimentaux.
L'objectif 2 utilisera des outils épigénomiques pour identifier les régions du génome et les gènes candidats tout au long du rythme circadien de l'émission des cercaires. Nous avons déjà trouvé des différences d'acétylation pour deux positions d'acides aminés H3 d'histone H3K9 et H3K14 dans 107 régions génomiques pour la souche omanaise nocturne entre l'heure du pic d'émission et une période sans émission.
L'objectif 3 utilisera le RNAseq pour examiner les rythmes d'expression des parasites nocturne et diurne de Oman à travers des cycles de 12hr lumière/12 hr obscurité, pour étudier les voies métaboliques qui sous-tendent la libération des cercaires.
Bien que ce projet vise à répondre à des questions fondamentales sur la biologie des parasites, il peut également y avoir des implications pour le contrôle des parasites. Nous notons que les interventions génétiques ciblées qui visent à rendre les vecteurs réfractaires à l'infection par les agents pathogènes sont une approche qui se développe rapidement. Ce projet peut avoir un impact important sur la santé publique dans la lutte contre la schistosomiase, tant dans les pays à haute et faible endémies que dans les pays où la schistosomose est émergente, comme nous l'avons récemment montré en France (Corse).