ARN non codant d'origine cardiomyocytaire et remodelage cardiaque post-ischémique – CARDINAL

Les maladies cardiovasculaires (CVD) sont la principale cause de mortalité dans la plupart des pays européens malgré l’efficacité des approches médicamenteuses et chirurgicales conventionnelles. Le diabète, un problème de santé publique majeur concernant plus de 374 millions de personnes à travers le monde avec une incidence prévisionnel de 50% au cours de la prochaine décennie, augmente de plus de 3 fois le risque de développer des CVD. L’inefficacité des thérapies anti-diabétiques repose, en partie, sur l’incapacité à adapter le style de vie ou les stratégies médicamenteuses aux risques excessifs générés par l’environnement diabétique sur le remodelage ventriculaire délétère ou la dysfonction cardiaque. Ainsi, l’effort de recherche fondamentale et clinique doit être orienté vers les mécanismes moléculaires et cellulaires façonnant l’homéostasie du tissu cardiaque. Après un infarctus du myocarde, le tissu cardiaque libère une multitude de chimiokines, de cytokines et facteurs de croissance qui initient une réaction immuno-inflammatoire à l’origine des processus de réparation et de remodelage tissulaire. Cependant, les facteurs cardiaques contrôlant l’initiation de la réparation tissulaire ou modelant la réaction inflammatoire restent peu ou prou définis. De même, la fibrose dépendant des fibroblastes cardiaques est un composant intégral du remodelage cardiaque et peu d’informations éclairent le rôle non permissif joué par l’environnement cardiaque ischémique. Notre hypothèse suggère que des vésicules extracellulaires (EVs) d’origine principalement cardiomyocytaires sont libérées dans le cœur infarci et transfèrent des ARNs non codant aux cellules inflammatoires et aux fibroblastes notamment pour contrôler le remodelage cardiaque.
Notre projet porte sur les points suivants : 1- caractérisation et analyse des ARNs non codant (microARNs et long non-coding ARNs) véhiculés par les EVs isolées du myocarde infarci dans un modèle murin de diabète de type 2 et à partir cardiomyocytes en culture (lignée cellulaire ou dérivés de cellules pluripotentes induites; 2- évaluation de l’impact du transfert de EVs vers les cellules cibles, principalement les monocytes/macrophages et les fibroblastes in vitro et in vivo dans un contexte diabétique et identification de la nature et du rôle des ARNs non codant fonctionnels ; 3- élaboration d’une approche thérapeutique innovante et efficace basée soit sur l’administration d’ARNs non codant empaquetés dans des nanoparticules lipidiques ou de LNA/GapmeRs inhibant des ARNs non codant spécifiques. Ce projet regroupe un partenaire allemand et deux partenaires français possédant une expertise de premier plan dans l’analyse des EVs et des ARNs non codant tout comme dans celle de l’inflammation et de la fibrose post-infarctus. Des résultats préliminaires confirment la pertinence et la faisabilité du projet et démontrent l’existence d’un empaquetage précis d’ARN non codants spécifiques dans les EVs cardiomyocytaires et leur adressage déterminé vers les monocytes/macrophages et les fibroblastes.
Ces résultats nous aideront à révéler les mécanismes moléculaires sous-tendant les conséquences fonctionnelles des EVs dans le cœur infarci dans le but d’établir de nouveaux outils thérapeutiques pour traiter les patients diabétiques présentant des CVD.