Risque de maladies cardiovasculaires chez le sujet dépressif – ROCADE

Travaux menés au cours des 30 derniers mois
(1) Contrôle de qualité des données d’échotracking par P2 pour la totalité de la cohorte : sur les 10 157 sujets, données disponibles pour 9213 sujets. (2) Achat des équipements à haute sensibilité nécessaires aux dosages de biomarqueurs circulants. (3) Recrutement par P3 d’un ingénieur pour les dosages et (4) Finalisation des dosages des biomarqueurs par P3 (CRP, IL6, IL 10, BNP et troponines) pour l'ensemble de la cohorte d'ici Juin 2019 (5)
Poursuite du suivi de la cohorte EPP3 avec taux de participation de 85 à 89% selon les vagues. Finalisation du suivi à 6 ans et contrôle de qualité du suivi à 6 ans en cours. (6) Poursuite de la validation des hospitalisations pour pathologies cardiovasculaires (N=586 en Sept 2018).

Brièvement, nous avons démarré l’investigation des vulnérabilités 1
et 2 décrites plus haut. Pour la vulnérabilité liée au style de vie, nous avons quantifié la pertinence clinique de la santé cardiovasculaire pour les pathologies subcliniques (ATVB 2016) dans EPP3, pour le risque de pathologie cardiovasculaires (JACC 2018) et plus récemment de démence (JAMA 2018) en dehors de EPP3. En parallèle, nous avons démontré que la dépression et d’une manière plus générale les
facteurs psychologiques et de précarité sociale étaient associés à une santé cardiovasculaire de bas niveau (Heart 2017, Int J Cardiol 2018). Pour la vulnérabilité vasculaire, nous avons montré en effet que la dépression était associée à des anomalies du système nerveux autonome évalué par la mesure du baroréflexe à l’échotracking des carotides (Atherosclerosis 2016); de plus, pour évaluer la pertinence clinique des ces anomalies, nous avons démontré qu’une pression
systolique exagérée en réponse à un exercise de faible intensité (marqueur d’hypertension et de mortalité) était associée à des anomalies du baroréflexe (EurHeart J 2018). Nous avons réalisé une première analyse sur les données longitudinales dans laquelle nous montrons que des anomalies de rigidité artérielle évaluées à ’échotracking des carotides à l’inclusion sont associées à une augmentation du risque de dépression incidente (Biol Psychiatry 2019).

Analyses des relations entre bio marqueurs circulants et dépression incidente.
Puis, à partir des évènements CV incidents validés, investiguer dans quelle mesure les 3 vulnérabilités mentionnées expliquent une partie de l'excès de morbimortalité CV associée à la dépression.

1. Thomas T van Sloten, Pierre Boutouyrie, Muriel Tafflet, et al. Carotid artery stiffness and incident depressive symptoms: The Paris Prospective Study 3. Biol Psychiatry 2019 Mar 15;85(6):498-505.
2. Sharman JE, Boutouyrie P, Perier MC, et al. Impaired baroreflex sensitivity, carotid stiffness, and exaggerated exercise blood pressure: a community-based analysis from the Paris Prospective Study III. Eur Heart J. 2018 Feb 14;39(7):599-606. (IF: 23)
3. Thomas T van Sloten, Pierre Boutouyrie, et al. Body silhouette trajectories across the lifespan and vascular aging: The Paris Prospective Study 3. Hypertension 72:1095-1102 (IF: 6,8)
4. Poirat L, Gaye B, Perier MC, et al. Perceived stress is inversely related to ideal cardiovascular health: The Paris Prospective Study III. Int J Cardiol. 2018 Jun 12. pii: S0167-5273(17)36832-8.
5. Simon M, Boutouyrie P, Narayanan K, et al. Sex disparities in ideal cardiovascular health. Heart. 2017 Oct;103(20):1595-1601.
6. Empana JP, Prugger C, Thomas F, et al. Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors antidepressant use is related to lower baroreflex sensitivity independently of the severity of depressive symptoms. A community-study of 9213 participants from the Paris Prospective Study III. Atherosclerosis. 2016 Aug;251:55-62.
7. Gaye B, Mustafic H, Laurent S, et al. Ideal Cardiovascular Health and Subclinical Markers of Carotid Structure and Function: The Paris Prospective Study III. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 Oct;36(10):2115-24
8. Gaye B, Prugger C, Perier MC, et al. High level of depressive symptoms as a barrier to reach an ideal cardiovascular health. The Paris Prospective Study III. Sci Rep. 2016 Jan 8;6:18951. doi: 10.1038/srep18951

Objectifs: ROCADE est un projet sur 4 ans mené en prévention primaire étudiant 3 processus pathologiques pouvant expliquer l’excès de pathologies cardiovacsulaires observé chez les sujets dépressifs. L’hypothese 1 porte sur une vulnérabilité comportementale et évaluera l’effet combiné du mode de vie et des facteurs de risque cardiovasculaires classiques via le concept de santé cardiovasculaire idéale. L’hypothese 2 étudiera une vulnérabilité moléculaire par le dosage plasmatique de 4 biomarqueurs inflammatoires et non inflammatoires . L’hypothèse 3 étudiera une vulnerabilité vasculaire et la dysfonction autonomique grâce à des techniques de haute précision (échotracking de la carotide), et par l’étude de nouveaux paramètres du rythme cardiaque.
Methodes: ROCADE sera mené dans l’Enquête Prospective Parisienne 3 (EPP3), une enquête observationelle de cohorte contemporaine qui a recruté 10 157 subjets âgés de 50 à 75 ans (40% de femmes) entre 2008 et 2012. D’ici 2018, représentant entre 6.5 et 8.5 années de suivi, 720 décès et 587 évènements cardiovasculaires sont attendus. L’échotracking carotidienne a été réalisée sur la cohorte entière et des données sur des paramètres de structure, fonctionnels (dynamiques) et sur la sensibilité du baroréflexe sont disponibles. La fréquence cardiaque a été enregistrée en continu pendant 2 ½ heures y compris pendant une épreuve des marches de 2 minutes, et des paramètres standards de la variabilité sinusale mais surtout des paramètres moins classiques et dont l’association avec les maladies cardiovasculaires a été démontrée ont été mesurés. Les marqueurs inflammatoires (CRP and IL-6), du dommage cardiomyocytaire (troponine I hyper-sensible) et du stress cardiaque (NT-proBNP) seront dosés à partir du plasma frais congelés à -80C. Une analyse de réplication est prévue dans la cohorte de Maastricht. L’ensemble des analyses statistiques sera centralisée au niveau de l’équipe coordinatrice (INSERM U970, P1) .
Le consortium: il est coordonné par JP Empana, Directeur de Recherche INSERM U970 (P1), investigateur principal de EPP3 et expert reconnu dans le domaine des biomarqueurs. P1 comprend également X Jouven, expert mondial de l’épidémiologie de la mort subite et de l’étude de la fréquence cardiaque, et qui coordone le Centre d’Expertise de la Mort Subite depuis 2011. P2 est composé de P Boutouyrie et S Laurent, 2 experts mondiaux de l’analyse de la rigidité artérielle, et qui ont coordonné les mesures d’échotracking de EPP3. P3 correspond à la plateforme de cytométrie de flux de l’Institut Cochin (INSERM U1016) dirigée par M Andrieu qui a une longue expérience dans l’utilisation des techniques de dosages multiplex. Les collaborateurs sont la plateforme de ressources biologiques de l’HEGP (hébergement de la biobanque), CD Steehouwer (cohorte Maastricht) et C Lemogne (Departement de psychiatrie, HEGP). Ce consortium multidisciplainaire a 10 ans d’existence et a plusieurs publications en commun.
Programme (WPs): WP1: coordination (P1, Empana); WP2: dosage des biomarqueurs (P1&P3); WP3: echotracking (P2); WP4: interprétation des données du Holter (P1, Jouven); WP5: suivi de la cohorte (P1); WP6: analyses statistiques et valorisation scientifique (P1,P2, P3 et collaborateurs).
Résultats attendus: 1. Identifier des processus pathologiques de la relation entre dépression et maladies cardiovasculaires. 2. Clarifier le rôle respectif des symptômes dépressifs et des traitements antidépresseurs. 3. Identifier des cibles de prévention des maladies cardiovasculaires chez les sujets dépressifs.
Arguments de Faisabilité: 1. Disponibilité des données 2. Possibilité d’étudier les WPs en parallèle. 3. Taux de suivi élévé de la cohorte à 90%. 4. Analyse de réplication. 5. Résultats préliminaires en faveur des hypothèses de ROCADE. 6. 10 ans de collaboration au sein du consortium
Budget demandé: 442 k€ : 256 k€ pour P1, 80 k€ pour P2 et 106 k€ pour P3.