DS10 - Défi des autres savoirs

Homéostasie du zinc lors de la corticogénese – ImaZinc

Résumé de soumission

Le zinc est un élément vital nécessaire au fonctionnement des cellules eucaryotes. Il est principalement fixé à des protéines, jouant un rôle structural ou enzymatique. Mais une partie du zinc intracellulaire peut être mobilisable: celui fixé aux métallothionéines ou dans les mitochondries. Différentes situations physio-pathologiques concourent à mobiliser ces pools de zinc, notamment en situation d’anoxie ou de stress oxydatif, contribuant à augmenter la concentration intracellulaire du zinc libre. Ces fluctuations du niveau de zinc libre constituent des signaux que les cellules décodent et auxquelles elles répondent : ce métal contrôle l’activité d’enzymes et de facteurs de transcription, donc la transcription de gènes. Ainsi, les rôles biologiques du zinc ne se limitent pas à des aspects structuraux et catalytiques car s’ajoute une fonction de messager intracellulaire. Une caractéristique notable du zinc est, dans le cerveau, son piégeage dans les vésicules synaptiques de certains neurones, principalement dans le cortex et l’hippocampe. Ainsi, la libération du transmetteur s’accompagne d’un largage de zinc dans l’espace synaptique, modifiant l’activité de protéines comme des récepteurs aux neurotransmetteurs et des canaux ioniques. Ainsi, le zinc extracellulaire, en modulant la transmission synaptique, régule l’échange d’informations entre les cellules nerveuses.
C’est un métal clé dans la formation, la survie et le fonctionnement des cellules nerveuses. Mais, paradoxalement, on connait très mal les mécanismes moléculaires contrôlant ses flux et sa distribution intracellulaires. Par ailleurs, il reste à préciser sa cartographie cérébrale quantitative, information fondamentale, afin de savoir notamment s’il existe des gradients dorso-ventraux ou antéro-postérieurs en lien avec des populations neuronales spécifiques.
Notre projet repose sur une étroite collaboration entre partenaires issus de différents domaines scientifiques pour réaliser, via une approche multidisciplinaire et multi-échelles (allant de la cellule à l’organe entier) une analyse : i) moléculaire (des acteurs participant au transport du zinc à travers les membranes cellulaires via une analyse d’expression d’ARNm et de protéines), et ii) microscopique (afin d’établir une cartographie spatiale et quantitative du zinc, au niveau subcellulaire, cellulaire et de l’organe entier). Nous étudierons cortex, une importante zone du cerveau qui, chez la souris, se forme au cours de l’embryogenèse entre E12/13 et à E17/18. Le but est de comprendre comment le cortex acquiert et stock le zinc dont il a besoin pour sa formation.
Nous utiliserons des techniques classiques de biochimie (extraction d’ARNm et de protéines), mais aussi des techniques de microscopie comme la vidéo-microscopie sur neurones en culture (pour imager les compartiments intracellulaires de zinc à l’aide de sondes fluorescentes dédiées) alliées à des techniques spectroscopiques innovantes telles que la nanoimagerie chimique synchrotron (pour aborder la répartition subcellulaire du zinc) et le LIBS (Laser-Induced Breakdown Spectroscopy) (pour caractériser la distribution 3D dans l’organe entier). Ce projet associe des approches hautement complémentaires et multidisciplinaire puisque réunissant des biologistes, des chimistes et des physiciens afin d’éclairer via une résolution jusque-là inégalée l’homéostasie cérébrale du zinc, un métal jouant un rôle physiopathologique crucial. Par les outils développés et les connaissances acquises ce projet déborde largement le domaine des neurosciences. Il est basé sur la collaboration de 3 laboratoires académiques associés à un centre d’innovation et de transfert de technologie (CRITT). Ses visées relèvent non seulement du domaine de la recherche fondamentale mais par ses développements technologiques et méthodologiques il est susceptible d’avoir des applications dans les domaines biomédical et industriel.

Coordination du projet

Alexandre BOURON (Laboratoire de chimie et biologie des métaux)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UMR 5249 CNRS ALPES Laboratoire de chimie et biologie des métaux
GIN U1216 Inserm Rh-Alpes-Auv Grenoble Institut des Neurosciences (GIN)
ILM - UCBL Institut Lumière Matière
CRITT MATERIAUX ALSACE

Aide de l'ANR 362 311 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2017 - 36 Mois

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