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Combinaisons d’organocascades énantiosélectives avec des superacides : Etudes mécanistiques et nouvelles opportunités synthétiques pour l’accès aux hétérocycles de taille moyenne – OrgaSup

Organocatalyse énantiosélective et milieu superacide une nouvelle combinaison pour la synthèse d’hétérocycles de taille moyenne.

La synthèse énantiosélective de synthèse de systèmes aza,oxa-bicycliques pontés est réalisée par une séquence domino organocatalysée et leur réactivité en milieu superacide est étudiée à des fins synthétiques et mécanistiques.

Contrôle de la réactivité des dérivés aza,oxa-bicycliques.

Le projet OrgaSup s’inscrit dans le domaine du contrôle de la réactivité organique associant l’organocatalyse énantiosélective et l’activation en milieu superacide. Il vise l’élaboration sélective de nouveaux hétérocycles polyfonctionnalisés de taille moyenne en série non-racémique, difficiles d’accès par les voies traditionnelles. Notre stratégie s’appuie sur le concept de « tension de cycle temporaire » engendrée par une séquence domino initiée par une addition de Michael énantiosélective organocatalysée. Les systèmes originaux oxaza-bicycliques pontés ainsi obtenus, peuvent subir des extensions de cycle par fragmentations sélectives des ponts oxa ou aza restituant des hétérocycles de 8 à 11 chaînons. Parallèlement, l’étude de la réactivité en milieu superacide, conduira à des composés hautement fonctionnalisés, en particulier par des réactions de fluoration, et constituera un outil de choix pour étudier les espèces cationiques intermédiaires et apporter des éléments de compréhension mécanistique indispensables au développement des différentes approches synthétiques envisagées.

Des azépanes (C7) pontés sont régulièrement envoyés au partenaire 2 pour l’étude de leur fonctionnalisation en milieu superacide. Ainsi deux résultats très prometteurs ont permis l’accès à deux familles d’azocanes (C8) de structures très complémentaires par une nouvelle réaction d’extension de cycle. Le champ d’application de ces nouvelles transformations et les potentialités des hétérocycles ainsi obtenus sont à l’heure actuelle en cours d’évaluation.

- Champs d’application étendu et mécanisme en cours d’élucidation pour la synthèse énantiosélective d’azépanes par la séquence domino initiée par une addition de Michael.
- Post-fonctionnalisation en milieu superacide des azépanes en deux familles d’azocanes pontés complémentaires par la mise en évidence d’une réaction d’extension de cycle inédite C7 à C8).
- Fragmentation sélective des azépanes pour accéder aux spirocycles poly-fonctionnalisés, possédant 4 centre stéréogènes, par réarrangement d’hétérocycles à 8 chaînons intermédiaires. Cette réactivité était non anticipée mais offre un potentiel synthétique particulièrement attractif qui est en cours de valorisation.

Durant cette première partie du projet, plusieurs réactivités nouvelles ont été découvertes et les futures investigations porteront sur l’étude du champ d’application des méthodologies inédites qui en résultent et du potentiel synthétique des dérivés originaux ainsi obtenus.

Aucune publication n’a pour le moment été effectuée mais les résultats obtenus permettent d’envisager la rédaction de plusieurs articles dans les mois qui viennent.

Les hétérocycles sont des pharmacophores bioactifs très répandus et l’accès à des structures chirales non-racémiques présente un double intérêt pour des développements académique et industriel. Dans ce contexte, l’accès catalytique énantiosélectif aux hétérocycles moyens hautement fonctionnalisés constitue encore un défi majeur de la synthèse organique moderne.
Le projet OrgaSup s’appuie sur la forte complémentarité scientifique entre les deux partenaires dans le design de cascades organocatalysées énantiosélectives (partenaire 1) et la chimie en milieu superacide incluant la fluoration sélective (partenaire 2). Cette association synergique permettra des études mécanistiques poussées et ouvrira de nouvelles opportunités synthétiques pour l’élaboration d’hétérocycles fluorés de taille moyenne et hautement fonctionnalisés. Les applications du projet OrgaSup pourraient être essentielles pour résoudre les problèmes industriels de l'avenir, en particulier pour les entreprises chimiques intéressées par le développement d'échafaudages chiraux non racémiques originaux.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean RODRIGUEZ (CNRS Provence et Corse _ Institut des Sciences Moléculaires de Marseille)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS DR12 _ISM2 CNRS Provence et Corse _ Institut des Sciences Moléculaires de Marseille
IC2MP - CNRS DR CTRE LIMOUSIN POITOU-CHA Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers

Aide de l'ANR 375 563 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2016 - 48 Mois

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