Toxicité mitochondriale des médicaments et stéatose hépatique. Généralisation de la relation causale pour le développement de nouveaux tests prédictifs. – MITOXDRUGS

La polymédication augmente le risque d’effets indésirables induits par les médicaments incluant l’hépatotoxicité. Parmi les lésions du foie induites par les médicaments actuellement sur le marché, la stéatose pose un problème particulier car elle est fréquente et aussi parce qu’elle peut évoluer en maladies chroniques du foie incluant la stéatohépatite et la cirrhose. Quelques études réalisées dans le passé suggèrent qu’un mécanisme majeur expliquant l’accumulation des lipides hépatiques induite par les médicaments pourrait être une inhibition de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras. Cependant, cette altération de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras a été recherchée uniquement pour certains médicaments stéatogènes (e.g. amiodarone, tamoxifène, valproate) et ainsi, la corrélation entre l’inhibition de la bêta-oxydation et l’apparition de la stéatose n’a jamais été généralisée. Dans ce contexte, le but du projet MITOXDRUGS est d’évaluer les effets de 30 médicaments stéatogènes et de 15 médicaments non-stéatogènes sur la bêta-oxydation mitochondriale en utilisant 3 modèles expérimentaux différents: 1) des mitochondries isolées de foie de souris, 2) des cellules hépatiques HepaRG différentiées et 3) des larves de poissons-zèbres (Danio rerio). Différents substrats de la bêta-oxydation mitochondriale seront utilisés dans ces modèles dans le but de clarifier les mécanismes par lesquels les médicaments peuvent inhiber cette voie métabolique majeure au niveau cellulaire. La production mitochondriale des espèces réactives de l’oxygène sera mesurée dans les différents modèles expérimentaux. L’accumulation des lipides sera également recherchée sur les cellules HepaRG et dans les foies des larves de poissons-zèbres. Les protocoles de traitement par les médicaments seront les mêmes pour les cellules HepaRG et les larves de poissons-zèbres ce qui nous permettra de déterminer si les investigations dans ces deux modèles expérimentaux peuvent donner des résultats similaires. Cette information sera en effet importante afin de savoir si la larve de poisson-zèbre peut être utilisée comme modèle simple et fiable pour prédire les effets toxiques des médicaments sur la bêta-oxydation mitochondriale et les conséquences délétères de ces effets sur le métabolisme hépatique des lipides. Ce projet impliquera Mitologics, une société de biotechnologie spécialisée dans la détection des altérations mitochondriales, deux partenaires INSERM ayant une forte expertise concernant l’hépatotoxicité et/ou les mitochondries et un autre partenaire INSERM ayant une solide expertise sur le modèle du poisson-zèbre. Ce projet devrait générer de nouveaux concepts dans le domaine de dommages hépatiques induits par les médicaments, des effets indésirables qui peuvent être graves et entraîner le décès de certains patients. De plus, ce projet pourrait permettre à Mitologics de proposer à ses clients (e.g. industries pharmaceutiques et cosmétiques) des tests novateurs prédictifs des stéatoses iatrogéniques dans le but de préserver le bien-être des patients traités.