DS0410 -

Tumeurs neuroendocrines et sécrétion: développement vers de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques – SecretoNET

Résumé de soumission

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) sont des néoplasmes se formant à partir de cellules sécrétrices d'hormones dispersées dans le tractus gastro-intestinal, le système broncho-pulmonaire, la peau ou encore le système nerveux central. Aujourd'hui, il n'existe pas de test diagnostique adéquat ni de thérapie ciblée autre que la chirurgie, ce qui résulte en une importante morbidité et mortalité. Bien que constituant un groupe très hétérogène, une grande majorité des TNE présente un dysfonctionnement de leur activité sécrétrice entrainant une hypersécrétion. Celle-ci induit des manifestations cliniques sévères et peut favoriser le développement de la tumeur. Bien que cette caractéristique des TNE soit connue des cliniciens et des pathologistes, elle n'a jamais été explorée au niveau cellulaire et moléculaire dans les cellules humaines. Nous pensons que la découverte des mécanismes engendrant cette perturbation est primordiale pour faciliter les stratégies de développement à la fois de nouvelles drogues et de nouvelles méthodes de diagnostic. Ainsi, les objectifs de ce projet sont i) d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine du dysfonctionnement de la sécrétion dans les TNE afin de mettre en évidence des cibles protéiques potentielles visant à inhiber directement l'hypersécrétion de la tumeur; ii) de caractériser de nouveaux biomarqueurs capables de mieux diagnostiquer les TNE. Dans ce but, nous avons développé une étroite collaboration entre une entreprise spécialisée dans la découverte et la détection de biomarqueurs (Firalis), une équipe de recherche du CNRS spécialisée dans les mécanismes de la sécrétion neuroendocrine (INCI) et une entreprise Montréalaise leader mondial de l'analyse par spectrométrie de masse (Caprion).
Afin d'identifier les étapes du processus de sécrétion perturbées dans les TNE, nous analyserons la sécrétion tumorale par ampérométrie à fibre de carbone sur des cellules (entero)chromaffines de phéochromocytomes humains et de carcinoïdes gastro-intestinaux. Ces tumeurs sont caractérisées par une hypersécrétion de catécholamine et de sérotonine. L’analyse ampérométrique permettra de mesurer les différents paramètres dynamiques des évènements d'exocytose dans ces cellules tumorales.
Nos données préliminaires de spectrométrie de masse ont déjà permis de mettre en évidence des candidats sérieux en tant que biomarqueurs à partir d'échantillon de phéochromocytomes humains. Dans le présent projet, nous procéderons à la validation clinique de ces candidats et étendrons notre analyse à plusieurs types de TNE. Pour cela l'expression des protéines candidates sera analysée dans le sérum de patients par spectrométrie de masse de type MRM-MS. En parallèle, nous générerons et validerons des anticorps dirigés contre les biomarqueurs les plus prometteurs afin de développer un essai de détection immunologique utilisable de routine en laboratoires. La performance des meilleurs candidats sera ensuite validée sur une deuxième cohorte de sérum. Nous espérons ainsi identifier de nouveaux biomarqueurs assez fiables pour être utilisés en clinique.
Enfin, en combinant l’analyse de la sécrétion tumorale par ampérométrie avec la détection des protéines dont l'expression varie spécifiquement nous seront capables d'identifier des candidats cibles impliqués dans les mécanismes engendrant l'hypersécrétion des tumeurs. Une analyse fonctionnelle des candidats cibles les plus probants sur la sécrétion nous permettra de proposer des cibles potentielles pour inhiber cette hypersécrétion.
Notre projet est ambitieux et ne peut être réalisé qu'en combinant l'ensemble des forces représentées dans notre consortium. Etant donné l'importance et la solidité de nos données préliminaires, les expertises complémentaires réunies au sein de notre partenariat privé-public ainsi que les outils et méthodologies déployés, nous pensons être capables de créer le potentiel synergique nécessaire pour mener à bien ce programme.

Coordinateur du projet

Monsieur Stéphane Gasman (Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS UPR 3212 Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
Firalis FIRALIS
Caprion Caprion Proteome Inc

Aide de l'ANR 602 053 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2016 - 48 Mois

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