Déterminisme génétique et immun dans la chronicité du Chikungunya – CHIKGene

L’infection à virus Chikungunya (CHIKV) est devenue une pandémie mondiale à la faveur de la progression de ses vecteurs Aedes aegypti and Aedes albopictus. Une forte morbidité a été constatée (>50% des patients infectés souffrant de conséquences importantes à long terme). Dans sa forme aiguë, CHIKV cause la fièvre Chikungunya (CHIKF), une maladie semblable à la dengue avec de la fièvre, un rash, des céphalées, et des arthralgies.  Jusqu’ici considérée comme non fatale et bénigne, CHIKF se révèle être associée à des manifestations chroniques à long terme généralement de type rhumatismal et neurologique. CHIKV, comme les autres arbovirus (dengue, Zika), pose de ce fait un lourd problème de santé publique.

Les déterminants moléculaires et génétiques de l’infection à CHIKV responsables des conséquences à long terme sont encore mal compris.  Les manifestations chroniques sont-elles des conséquences d'une infection persistante ou des séquelles résiduelles d'une maladie aiguë spontanément résolutive ? Cette question est encore débattue. Par ailleurs, aucun traitement ou vaccin n'est disponible à l'heure actuelle pour surmonter les effets handicapants de cette infection. Les recherches récentes se sont concentrées sur l'adaptation de CHIKV à de nouveaux vecteurs, mais ces études ne permettent pas d’explorer de nouvelles solutions biomédicales. Notre projet se propose d’utiliser une approche génomique de l’hôte (génotypage haut-débit et transcriptome) pour identifier les facteurs génétiques de résistance/susceptibilité associés à l’infection et aux manifestations persistantes afin de comprendre les mécanismes moléculaires en jeu et permettre le développement rationnel de nouvelles approches diagnostiques ou thérapeutiques. Il est rendu possible par l'existence d'une grande cohorte (SEROCHIK/TELECHIK), très bien caractérisée, de patients ayant été infectés par CHIKV au CHU de La Réunion.

Nous comptons d’abord réaliser une étude génome-entier comparative (GWAS) sur trois groupes de sujets issus de la cohorte SEROCHIK : 225 sujets asymptomatiques post-infection, 225 patients souffrant de manifestations persistantes post-infection et 150 sujets contrôle non infectés. Deuxièmement, nous proposons de comparer les profils d'expression génique dans les cellules mononuclées sanguines périphériques à partir de deux groupes de 100 sujets issus des groupes précédents.

En utilisant les méthodes bioinformatiques intégratives développées au sein du Laboratoire GBA, basées sur des analyses de SNP, d’haplotypes, d’eQTL, de biologie des systèmes, notre projet permettra d’identifier les facteurs moléculaires impliqués dans la susceptibilité à l’infection et dans le maintien d'une inflammation à long terme. Des recherches de corrélation seront aussi faites pour le niveau d’expression des gènes dans chaque groupe, et des données fonctionnelles associant génotype et transcriptome seront aussi obtenues.

Ces résultats permettront de mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents aux phénotypes étudiés (infection résolutive, manifestations chroniques) et en conséquence pourront ouvrir la voie au développement rationnel de nouvelles solutions diagnostiques ou thérapeutiques de médecine personnalisée.

De manière surprenante, c’est la première étude génétique entreprise à grande échelle dans l’infection CHIKV, pour préciser ses mécanismes moléculaires alors que l’épidémie a déjà dix ans d’âge et des résurgences dangereuses peuvent se produire C’est une avancée nécessaire car il n’y a pas encore de traitement ni de vaccin pour combattre la maladie et ses conséquences à long terme. Les équipes impliquées dans ce projet ont fait la preuve de leur compétence dans les domaines de l’infection par CHIKV, de la génétique humaine, de la bio-informatique, et elles maîtrisent parfaitement les technologies nécessaires à l’accomplissement du projet.