DS0407 -

Supprimer l'excitabilité des réseaux épileptogènes dans les troubles épileptiques précoces – SILENCEED

Résumé de soumission

Les malformations corticales sont parmi les causes les plus fréquentes des épilepsies pharmaco-résistantes de l’enfant, et s’accompagnent d’une altération importante et durable de la qualité de vie des patients et de leurs proches. Les options thérapeutiques offertes aux patients incluent les médicaments anti-épileptiques et la résection chirurgicale du tissu cérébral épileptogène. Néanmoins, près de 40% des épilepsies précoces demeurent résistants aux antiépileptiques actuels, et plus de 60% des malformations corticales associées à des crises réfractaires sont résistantes ou inaccessibles à la chirurgie de l’épilepsie. Ainsi, le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de ces épilepsies est à la fois un challenge, et une urgence.
La stagnation actuelle concernant les options thérapeutiques pour les épilepsies précoces est essentiellement liée au fait que : 1) les antiépileptiques sont développés pour traiter l’épilepsie de l’adulte, et pas celle de l’enfant, et généralement de manière empirique ; 2) les approches chirurgicales sont invasives, et inadaptées à la plupart des malformations corticales du fait de leur étendue, localisation, ou des difficultés à identifier clairement la zone épileptogène, et 3) il existe un manque crucial de modèles précliniques pertinents pour les épilepsies précoces liées aux malformations corticales.
Le projet SILENCEED vise à surmonter ces limitations. Nous allons caractériser l’épilepsie chez un nouveau modèle préclinique d’une malformation corticale responsable d’épilepsie que nous avons récemment développé. Ce modèle est généré en combinant l’interférence ARN et la transfection par électroporation in utero, grâce à une configuration d’électrodes tripolaires brevetées permettant la transfection simultanée des 2 hémisphères cérébraux. Ce modèle récapitule plusieurs caractéristiques d’un syndrome épileptique précoce en termes de causes génétiques, de propriétés anatomiques et de caractéristiques électro-cliniques, incluant des malformations massives et bilatérales, et des crises spontanées précoces.
Grâce à ce modèle, notre objectif sera de déterminer s’il est possible de supprimer l’excitabilité du tissu cérébral épileptogène et de prévenir/retarder l’épilepsie, de modifier la progression de la maladie ou réduire la sévérité des crises. Nous avons déjà obtenu des expériences apportant la preuve du concept que la suppression de l’excitabilité neuronale via l’expression chronique de canaux potassiques rectifiant entrant est une stratégie efficace pour réduire la susceptibilité aux crises induites par les agents convulsivants. Ceci constitue un fort argument en faveur de l’hypothèse selon laquelle la suppression de l’excitabilité des réseaux épileptogènes in situ, sans résection chirurgicale, pourrait améliorer l’épilepsie dans les épilepsies précoces. Nous étudierons cette question grâce à plusieurs outils moléculaires à l’état de l’art, permettant la manipulation conditionnelle, à la demande, de l’excitabilité neuronale (expression tamoxifène et Cre-dépendante, expression tétracycline-dépendante, technologie DREADD). Pour caractériser l’épilepsie et les effets thérapeutiques potentiels liés à la suppression de l’excitabilité neuronale (prévention des crises ou modifications de la progression de l’épilepsie, ou de sa sévérité), nous combinerons plusieurs approches complémentaires et intégrées, allant de la biologie moléculaire au transfert de gènes dans le cerveau embryonnaire, à l’analyse histo-pathologique et aux enregistrements in vivo chez l’animal vigile libre de ses mouvements ou anesthésié tête-fixée grâce à des électrodes uniques ou multiples.
Compte tenu de la stagnation actuelle concernant les options thérapeutiques pour traiter les épilepsies précoces, nous espérons que le projet SILENCEED se traduira à long terme par de nouvelles stratégies thérapeutiques moins invasives que la chirurgie et plus efficaces que les traitements antiépileptiques actuels.

Coordination du projet

Jean-Bernard Manent (INSTITUT DE NEUROBIOLOGIE DE LA MEDITERRANEE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INMED UMR901 INSTITUT DE NEUROBIOLOGIE DE LA MEDITERRANEE

Aide de l'ANR 286 437 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2017 - 36 Mois

Liens utiles

Explorez notre base de projets financés

 

 

L’ANR met à disposition ses jeux de données sur les projets, cliquez ici pour en savoir plus.

Inscrivez-vous à notre newsletter
pour recevoir nos actualités
S'inscrire à notre newsletter