Analyse des mécanismes moléculaires et cellulaires des propriétés neuroprotectrices d'une protéine virale – MitoX

En tant que parasites obligatoires de la cellule, les virus sont passés maîtres dans l'art d'exploiter la physiologie cellulaire pour leur propre bénéfice. Il a ainsi été montré que la persistance non cytolytique du Bornavirus dans sa cellule hôte, le neurone, était favorisée par l'expression d'une petite protéine non structurale du virus appelée X. Cette protéine se localise préférentiellement dans la mitochondrie, où elle bloque les processus de défense de la cellule, notamment l'apoptose. De plus, nous avons récemment montré que cette protéine possédait de remarquables propriétés neuroprotectrices dans des modèles animaux et cellulaires de la maladie de Parkinson, et cela même lorsqu'elle était exprimée de façon isolée indépendamment du contexte d'infection.
Même si le potentiel neuroprotecteur de la protéine X est maintenant établi, les mécanismes sous-tendant cette action sont totalement inconnus. Une meilleure connaissance des mécanismes d'action de la protéine X pourrait donc permettre d'améliorer grandement son potentiel thérapeutique, tout en contribuant à une meilleure compréhension de la biologie de cette protéine virale et de son action sur la physiologie mitochondriale. En outre, il serait important de confirmer son intérêt neuroprotecteur dans un modèle de pathologie dégénérative impliquant la mitochondrie.
Dans ce projet de recherche, nous tirerons parti de l'expérience complémentaire des deux partenaires pour décrypter l'impact de la protéine X sur la mitochondrie. Plus concrètement nous proposons :

- De préciser l'impact de la protéine X sur des paramètres mitochondriaux tels que respiration ou production d'ATP. En outre, nous poursuivrons nos analyses fondées sur nos résultats récents démontrant que la protéine X agit sur la dynamique mitochondriale (activités de fission et fusion des organelles) et nous analyserons ce processus en temps réel par imagerie cellulaire ;
- De déterminer les partenaires mitochondriaux de la protéine X et leur participation dans la neuroprotection ;
- D'évaluer le potentiel neuroprotecteur de la protéine X, ou de peptides dérivés de celle-ci, en utilisant un modèle de neurodégénérescence chronique et progressif impliquant des déficits de dynamique mitochondriale. Nous proposons d'utiliser des modèles de l'atrophie dominante optique de type 1, une pathologie rétinienne sévère étroitement liée à des déficits de la dynamique mitochondriale résultant d’un mauvais fonctionnement de la protéine OPA1.

Les conditions matérielles et technologiques requises pour le développement de ce projet sont déjà en place et elles sont favorisées à la fois par des résultats préliminaires convaincants et par la complémentarité et la synergie entre les deux équipes scientifiques participantes. Ce projet devrait ainsi permettre de mieux comprendre les mécanismes de neuroprotection utilisés par la protéine X, notamment par une meilleure définition de ses partenaires cellulaires et des voies métaboliques affectées. En parallèle, nous espérons valider le potentiel thérapeutique de la protéine X dans un modèle de pathologie optique résultant de défauts de la dynamique mitochondriale.