Un lien inattendu entre la dynamique mitochondriale et la voie du mévalonate: un nouveau mécanisme physiopathologique de maladie mitochondriale – DynaMitoQ10

Les mitochondries ont un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire car elles produisent la majeure partie de l'ATP cellulaire grâce au système des oxydations phosphorylantes (OXPHOS). Outre leur rôle dans la transduction d’énergie, les mitochondries sont également impliquées dans certaines voies du métabolisme intermédiaire, l'homéostasie calcique et l'apoptose. Les dysfonctions mitochondriales sont une cause fréquente de maladie. Au sein de la cellule, les mitochondries forment un réseau interconnecté et dynamique contrôlé par les mécanismes de fusion et de fission mitochondriale. La fusion de la membrane externe mitochondriale est contrôlé chez le mammifère par les protéines membranaires de la famille des protéines Rho GTPase, mitofusine 1 (MFN1) et mitofusine 2 (MFN2). Malgré leur grande similitude et leur implication dans la fusion mitochondriale à travers leur interaction physique, MFN1 et MFN2 diffèrent fonctionnellement et seul le gène Mfn2 a été identifié comme pouvant présenter des mutations pathogènes responsable de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A). En raison de la mauvaise compréhension des mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent cette neuropathie, il n'y a actuellement aucun traitement efficace pour reverser ou ralentir le processus de la maladie. La caractérisation des souris knockout pour le gène Mfn2 dans tissu cardiaque m’a permis de mettre en évidence que les défauts énergétiques liés à la perte de MFN2 étaient secondaires à une déficience en coenzyme Q – transporteur mobile d’électrons de la chaîne respiratoire. Mon travail a montré que cette déficience en coenzyme Q est imputable à une déficience de la voie de biosynthèse des mévalonates. Cette voie de biosynthèse des mévalonates présente un intérêt médical majeur car l’inhibition de cette voie anabolique par les statines est un traitement communément prescrit aux patients souffrant d'hypercholestérolémie. Au-delà de son rôle dans la synthèse du cholestérol, la voie de biosynthèse des mévalonates produit également les précurseurs essentiels à la synthèse des précurseurs nécessaires à la prénylation de certaines protéines. A l’instar de MFN2, les différents produits de la voie de biosynthèse des mévalonates sont nécessaires à la stéroidogénèse, à l’autophagie, au développement et au maintien des structures axonales ainsi qu’au bon fonctionnement des OXPHOS. La mise en évidence de l’implication de MFN2 dans le maintien de la voie de biosynthèse des mevalonates pourrait, pour la première fois, permettre d’appréhender la grande disparité des déficiences métaboliques liées à la perte de MFN2 à travers une origine métabolique commune. La mise en évidence d'un lien inattendu entre la fusion mitochondriale et la voie de biosynthèse des mévalonates apporte un éclairage nouveau sur le rôle métabolique de la dynamique mitochondriale et ouvre des perspectives de recherche et thérapeutiques innovantes.

Mon hypothèse de travail est que la voie de biosynthèse des mévalonate joue un rôle majeur dans la physiopathologie des neuropathies liées aux défauts de maintien de la dynamique mitochondriale. L’utilisation de lignées cellulaire cultivées et analysées dans des conditions physiologiques combiné à l’analyse de nouveaux modèles de souris transgéniques va permettre d’appréhender plus avant l’origine moléculaire du lien unissant la voie de biosynthèse des mevalonates à la dynamique mitochondriale. De plus, le projet de recherche DynaMitoQ10 vise à développer et à évaluer le potentiel de nouvelles approches thérapeutiques permettant de prévenir les effets secondaires néfastes liés à la déficience de la voie de biosynthèse des mevalonates. L’obtention de ANR JCJC 2016 constitue un soutien financier indispensable qui me permettra de développer une recherche que je souhaite innovatrice et ambitieuse et qui permettra de faire avancer nos connaissances fondamentales et cliniques dans le domaine de la dynamique mitochondriale.