DS0402 -

Purge et restauration des entérocytes suite à leurs exposition à des toxines ou des composés xénobiotiques – ENTEROCYTE_PURGE_RECOVERY

Résumé de soumission

L'intestin est l'une de nos plus larges surfaces d'échange avec le milieu extérieur. Les animaux s'exposent à des toxines et des poisons qui peuvent contaminer la nourriture. Nous avons découvert chez la mouche du vinaigre, une nouvelle réponse des entérocytes: l'exposition à des toxines formant des pores ou à des substances xénobiotiques comme la caféine, les ions métalliques, ou le paraquat, substance très fortement oxydante employée comme herbicide, conduit à une extrusion limitée du cytoplasme et des organites cellulaires endommagés, ce qui pourrait aussi éliminer le produit toxique. Il en résulte un épithélium intestinal fin. Les entérocytes récupèrent leur forme originelle en 6-9 heures par un processus ne se limitant pas à la cellule seule ( non-autonomie cellulaire). Cette réponse permet de protéger les entérocytes des effets néfastes de l'exposition occasionnelle à des substances toxiques chimiques ou microbiennes présentes dans de la nourriture contaminée. Ce mécanisme de protection des entérocytes recouvre deux phases distinctes. Il y a d'abord extrusion limitée du cytoplasme de l'entérocyte sans le tuer, la purge, puis une phase de récupération permettant à l'épithélium intestinal de recouvrer son épaisseur et morphologie originelle.
Nous avons identifié l'induction de plusieurs peptides sécrétés, baptisés "What else", suite à l'attaque par l'hémolysine (toxine formant des pores) de la bactérie Serratia marcescens. Leur expression est contrôlée directement ou indirectement par une cycline peu étudiée jusqu'à présent. Il s'agit ici d'un rôle indépendant du cycle cellulaire. Nous avons démontré que les l'expression des What else est suffisante à compenser le phénotype mutant de la cycline, un intestin restant aminci en raison de l'absence de phase de récupération. Ces protéines sont aussi suffisantes pour récapituler un autre aspect du système: une pré-exposition à l'hémolysine ou à des substances xénobiotiques protège l'épithélium intestinal d'une seconde exposition au facteur de virulence bactérien, l'hémolysine. Ainsi, les facteurs What else définissent l'aspect non-autonome cellulaire qui régit la phase de récupération. Nous avons identifié par des approches génétiques et transcriptomiques combinées une centaine de gènes potentiellement impliqués dans la phase de récupération.
Un premier objectif de notre projet consistera à étudier comment l'expression des gènes What else est induite. Nous étudierons d'une part un facteur de transcription qui se lie à la cycline, et d'autre part une voie de transduction du signal déclenchée peut-être par la mitochondrie, fortement affectée lors de la phase de purge cytoplasmique.
Dans un deuxième objectif, nous déterminerons comment un facteur développemental permet de rendre les entérocytes compétents pour permettre la phase de récupération après attaque par les xénobiotiques ou l'hémolysine.
Un troisième objectif aura pour but de comprendre comment l'intestin peut recouvrer son cytoplasme au niveau métabolique. Nous émettons l'hypothèse d'un transport rétrograde des tissus et organes vers l'intestin. Après sa mise en évidence, nous étudierons plus spécifiquement un transporteur d'acide aminés et ses liens avec l'activation d'une voie de croissance cellulaire.
Nos premières données ont établi que les épithélia intestinaux humains en culture, ainsi que ceux de souris in vivo, réagissent de manière similaire à l'épithélium de drosophile après attaque par l'hémolysine: un amincissement est rapidement observé suivi d'une phase rapide de récupération. Nous émettons l'hypothèse que le mécanisme de purge cytoplasmique couplé à une récupération rapide est un mécanisme évolutivement conservé. Nous chercherons à démontrer qu'il y a effectivement extrusion de cytoplasme, en culture de cellule puis in vivo. Dans une deuxième phase, nous testerons si les épithélia intestinaux humains en culture réagissent aussi à une exposition à des substances xénobiotiques avant de passer in vivo.

Coordinateur du projet

Monsieur Dominique FERRANDON (Réponse immunitaire et Développement chez les Insectes)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

RIDI Réponse immunitaire et Développement chez les Insectes
IGBMC Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
ICS Institut Clinique de la Souris

Aide de l'ANR 479 544 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2016 - 42 Mois

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