DS0401 -

Contrôle automatisé de l'expression des gènes – COGEX

Résumé de soumission

La plupart des processus cellulaires impliquent un grand nombre de protéines en interactions. Même lorsque ces processus sont très bien décrits au niveau de leurs acteurs moléculaires, leurs comportements dynamiques restent souvent méconnus. Malgré l'existence de méthodes expérimentales pour sonder les comportements cellulaires, nous sommes encore loin de savoir construire des modèles robustes et prédictifs de ceux-ci. Les principales difficultés résident dans la connaissance, nécessairement imparfaite à un instant donné, de l'état cellulaire (âge, taille des cellules, interactions entre processus cellulaire, etc...) et l'existence de variabilité intrinsèquement lié à la transcription des gènes.

Ces limitations restreignent notre capacité à prédire le comportement de circuits génétiques sur des temps longs. Et, en conséquence, il est difficile de construire des circuits synthétiques robustes dont le comportement ne dépende que peu du châssis et de l'environnement cellulaire. Pouvoir exprimer in vivo une protéine d'intérêt et piloter son expression en temps réel augmenterait de manière significative la robustesse de tels circuits et permettrait de les utiliser pour de nombreuses applications biotechnologiques. Les avancées récentes en micro-fluidique, en biologie synthétique et en optogénétique nous donnent maintenant la possibilité de perturber finement le comportement des processus cellulaires dans l'espace et le temps. Reste à savoir comment utiliser ces outils pour piloter des cellules de manière robuste et quantitative. Et, plutôt que de laisser une cellule réaliser librement une fonction sophistiquée, qu’elle soit naturelle ou synthétique, il serait plus efficace de piloter cette fonction en temps réel grâce à un système de contrôle externe.

Le principe de la commande d'un système dynamique grâce à une boucle de rétroaction a en effet été largement utilisé dans l'ingénierie et est un élément clé de la plupart des outils électromécaniques de notre vie quotidienne. Il suffit de suivre l'état du système et d'opérer un changement sur le système pour l'ajuster en temps réel. Appliqué à un système cellulaire, cela permettrait en principe de compenser les fluctuations de l'environnement cellulaire et les spécificités inhérentes à chaque cellule. Cependant, le pilotage en temps réel de fonctions cellulaires via une boucle de rétroaction externe reste un réel défi technologique. Nous avons récemment fait un premier pas dans cette direction en créant un prototype expérimental permettant de quantifier l'expression d'un gène de levure par microscopie de fluorescence, de calculer une stratégie de contrôle, et de l'appliquer à un promoteur inductible en modifiant l'environnement cellulaire via des dispositifs micro-fluidiques.

Dans ce contexte, le projet CoGEx vise à construire les outils expérimentaux et théoriques pour démontrer le potentiel du contrôle temps-réel par ordinateur de cellules vivantes. Plus précisément, notre recherche vise (1) à la création d'une plate-forme polyvalente et ouverte pour le contrôle de l'expression des gènes de cellules de levure, (2) à étudier l'influence de l'environnement et de l'état cellulaire sur la capacité de notre plateforme à piloter l'expression d'un gène de manière robuste (3) et enfin, à appliquer ce concept à l’étude de la production d’une biomolécule dans un fermenteur industriel. Ces axes de recherche sont les fondements d'un projet à long terme, qui visera à développer technologiquement et conceptuellement les interfaces cellule-machine basées sur la génétique: la cybergénétique.

Coordination du projet

Pascal Hersen (Université Paris Diderot)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Inria Saclay - Ile-de-France - équipe LIFEWARE Inria - Centre de recherche Saclay - Ile-de-France - Equipe projet LIFEWARE
LISBP Laboratoire d'Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés
INRIA Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique
MSC Université Paris Diderot

Aide de l'ANR 390 558 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2016 - 36 Mois

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