Implants à l'architecture gyroide produites par fabrication additive pour fournir du glucose aux cellules souches et augmenter leur survie et leur potentiel ostéogène dans le cadre de grandes pertes de substance osseuse. – VITABONE

Ce projet vise à répondre à un besoin clinique commun à la médecine civile et militaire : la réparation des grandes pertes de substance osseuse. En effet, leur traitement est un défi majeur en chirurgie orthopédique et maxillo-faciale. La possibilité d’obtenir à partir de moelle osseuse un grand nombre de cellules souches mésenchymateuses (CSMs) et celle de les différencier en cellules capables de former du tissu osseux a conduit naturellement à évaluer l’intérêt de ces cellules comme substitut de l’autogreffe osseuse. Le principe est de transplanter, au niveau de la lésion, des CSMs préalablement mises en place dans un matériau support poreux. Cette association de CSMs et d’un matériau poreux est communément appelée un produit d’ingénierie tissulaire osseux (PITO). La preuve du concept de cette stratégie thérapeutique, dans le comblement de perte de substance osseuse dont le volume est de pertinence clinique, a été effectuée chez la brebis par le partenaire 1 en utilisant des PITOs sous forme massive (Petite H, Nat Biotechnol, 2000) ou sous forme granulaire (Viateau V, J Orthop Res 2007). Malgré des résultats encourageants, l’efficacité des PITOs reste inférieure à celle de l’autogreffe osseuse. Les raisons de ce potentiel ostéogène limité ne sont pas complètement comprises mais la mort cellulaire massive des cellules transplantées au sein du défaut osseux est un facteur clé expliquant cette efficacité limitée des PITOs. De façon importante, des travaux du B2OA( partenaire 1) ont permis de démontrer que la fourniture de glucose (qui agit comme source principale d’énergie pour les CSMs en hypoxie/anoxie) aux CSMs augmente significativement la survie des CSMs sexposées à une hypoxie sévère/anoxie in vitro et ou implantées in vivo dans un hydrogel.
L’objectif ultime de ce projet est de développer un PITO supplémenté en continue par du glucose à une concentration physiologique (i.e 1gr/L ou 4,5mM). Ce PITO sera constitué d’une céramique poreuse à base d’hydroxyapatite carbonatée obtenue par fabrication additive percée d’un canal central et dont l’architecture poreuse de type gyroide permettra une perfusion homogène du glucose. Cet implant ensemencé par des CSMs sera connecté par un cathéter à une pompe programmable assurant la perfusion du glucose dans le PITO. L’hypothèse sous-jacente est que le glucose va agir comme une source d’énergie pour les CSMs implantées. Celles-ci vont survivre à l’épisode ischémique, augmenter leur fonction paracrine et/ou ostéogène et devrait à terme présenter un potentiel ostéogène significativement accru. La preuve du concept du rôle pro-survie et pro-angiogène in vitro et in vivo a été déjà établi et publiée par le B2OA. La fabrication additive des céramiques est maitrisé par CIS/EMSE (partenaire 2).
L’évaluation de l’efficacité des PITOs inclut (i) des études biochimiques ; (ii) des tests in vitro de survie et fonctionnalité des CSMs en conditions quasi-anoxiques ; (iii) l’évaluation in vivo de la survie des CSMs par imagerie en bioluminescence ainsi que de leur potentiel ostéogène dans un modèle ectopique de rat Nude ; (iv). Parce que l’objectif ultime de ce projet est de traiter de grandes pertes de substance osseuse chez l’homme, des tests similaires seront effectués sur des PITOs dont le volume est de pertinence clinique en modèle ectopique et orthotopique chez la brebis. On tirera pour cela avantage de la fabricatrion additive pour réaliser des céramiques à la forme exacte de la perte de substance. Pour réaliser ces objectifs ambitieux, deux équipes de recherches avec des expertises complémentaires (chirurgiens orthopédiques, vétérinaires, biologistes moléculaires et cellulaires, biochimistes, ingénieurs biomédicaux) collaboreront sur le projet VITABONE.