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Guidage axonale et regeneration dans le système nerveux central – AxGaRe

Résumé de soumission

Les maladies du système nerveux central (SNC) affectent des fonctions vitales telles que la vision ou les fonctions motrices. Les patients souffrant de ces pathologies endurent des handicaps irréversibles à vie puisqu’ aucun traitement n’existe. En effet, les neurones du SNC ne peuvent régénérer leur axone après une blessure, ce qui empêche toute réparation fonctionnelle. Comprendre les détails des mécanismes de la régénération des neurones représente donc l’un des plus grands défis en neurologie et plus généralement pour la société.
Jusqu’ici plusieurs pistes ont été explorées pour promouvoir la régénération des axones et ont permis notamment de comprendre pourquoi cette régénération était difficile. Par exemple, dans l’environnement de la lésion, la cicatrice gliale développe une barrière physique autour des axones qui les empêche de repousser. De plus, les astrocytes présents sécrètent des molécules inhibitrices telles que les CSPGs. De même, les facteurs dérivés de la myéline comme Nogo participent également à cette inhibition. L’ablation génétique ou pharmacologique de ces voies n’a conduit qu’à une repousse très limitée des axones lésés, suggérant l’implication de processus complémentaires dans la régénération. Récemment, il a été montré que la modulation des capacités de croissance intrinsèques des neurones est un élément clé à la fois au niveau de la survie neuronale mais aussi lors la régénération axonale. Plusieurs voies moléculaires ont été ainsi identifiées telles que mTOR, les facteurs de transcription SOCS3 et KLF ou la voie des MAPK. Dans ce contexte, mon travail postdoctoral a permis de montrer que l’activation simultanée des voies mTOR, JAK/STAT et c-myc conduit à un phénotype de régénération exceptionnelle dans le système visuel, ouvrant à la fois de nouvelles possibilités et de nouvelles questions. En effet dans ce model, les faisceaux d’axones parcourent de longues distances atteignant le chiasma optique et des cibles dans le cerveau. Toutefois, ce modèle révèle également des défauts de guidage dramatiques qui conduisent à la perte de près de 50% des axones possédant les capacités de croissance. De ce fait on observe des projections aberrantes dans des territoires cérébraux ce qui peut conduire à former des circuits nerveux délétères.
L'objectif principal de ce projet est d’analyser le guidage axonale des fibres capables de régénération chez l’adulte afin d’établir la reconstruction d’un nouveau circuit fonctionnel. Pour atteindre ce but, nous utiliserons le modèle des neurones ganglionnaires de la rétine qui forment le nerf optique. En particulier, nous voulons 1) caractériser les modalités de guidage axonal dans un système adulte pour diriger correctement les fibres qui régénèrent vers leurs cibles dans le cerveau. Nous allons déterminer comment le guidage est conservé et/ou modulé chez l’adulte avant et après une blessure et comment notre système induisant la régénération peut affecter ce processus. Pour cela, nous utiliserons entre autre des techniques de spectrométrie de masse quantitative sur des populations de neurones purifiées. 2) Analyser la reformation d'un circuit fonctionnel après une blessure. Pour cela nous allons déterminer si les axones qui régénèrent sont capables de former des connections synaptiques et les analyses d’électrophysiologie nous permettrons de déterminer si ces connections sont fonctionnelles.
Les résultats attendus de ce projet devraient nous aider à déchiffrer pour la première fois les propriétés de guidage des axones chez l’adulte et de caractériser la fonctionnalité d’un circuit après lésion. Les résultats obtenus devraient apporter des réponses clés sur ces questions essentielles et permettre ainsi d’établir la récupération fonctionnelle après une lésion du système nerveux central. Ils seront d'une importance cruciale pour l'avenir des connaissances dans le domaine de la neurodégénérescence/régénération et pour le développement de stratégies thérapeutiques efficaces.

Coordination du projet

Homaira NAWABI (Grenoble Institut des Neurosciences - Université Grenoble Alpes)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

GIN - UGA/INSERM Grenoble Institut des Neurosciences - Université Grenoble Alpes

Aide de l'ANR 400 000 euros
Début et durée du projet scientifique : mars 2016 - 48 Mois

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