DS0407 - Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique

Dissection fonctionnelle des circuits codant pour la récompense dans le système olfactif – SmellBrain

La malléabilité hors du commun du système olfactif

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Des néo-neurones aux propriétés fonctionnelles étonnantes.

Chez presque tous les mammifères, y compris l’humain, des neurones sont produits et incorporés à tout âge dans certaines régions cérébrales (un processus nommé neurogenèse adulte). L’étude de cette production continue de neurones chez l’adulte est pertinente à deux titres. D’une part, elle permet de comprendre comment et pourquoi le cerveau adulte peut répondre aux sollicitations du monde extérieur, ou aux variations des paramètres physiologiques internes, en mobilisant des nouveaux neurones dans certains circuits nerveux. D'autre part, cette neurogenèse constitutive représente un modèle d'étude pour comprendre et identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires qui président à l’intégration des nouveaux neurones, une étape indispensable avant d’envisager un jour leur utilisation à des fins thérapeutiques.<br />Une des cibles majeure de la production neuronale chez l’adulte est le bulbe olfactif, premier relais central du système olfactif. Le projet SmellBrain a pour objectif d’appréhender les dimensions émotionnelles et cognitives d’une expérience olfactive, en déchiffrant comment les représentations olfactives et leur contenu affectif sont encodés et modulés dans le cerveau normal et pathologique. Ce projet nous a permis d’obtenir un nombre important de résultats originaux publiés dans des journaux internationaux de haute visibilité. Nous avons ainsi identifié les acteurs cellulaires de la plasticité fonctionnelle du système olfactif qui agissent dans le bulbe olfactif, premier relais du système olfactif qui relie notre nez au cerveau.

Notre approche multidisciplinaire de la plasticité du système olfactif allie l’optogénétique à la biologie cellulaire, l’imagerie in vivo, la neurophysiologie, aux études comportementales afin d’identifier la contribution de la neurogenèse adulte aux circuits nerveux impliqués dans la perception olfactive et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la re-programmation des souvenirs olfactifs et de leur contenu affectif dans le cadre de certains troubles comportementaux comme les troubles de l’humeur ou le stress post-traumatique.
De nouvelles techniques d’imagerie et d’analyses fonctionnelles voient le jour en neurosciences. Nous avons eu recours à deux d’entre elles : l’optogénétique et l’imagerie bi-photonique in-vivo. La première technique permet le contrôle optique des neurones par la lumière. Ce nouveau champ révolutionnaire de recherches, a transformé nos approches technologiques en ouvrant la voie à la possibilité de manipuler optiquement les circuits neuronaux afin d’étudier leur rôle dans la perception sensorielle et les fonctions cognitives.
La seconde approche méthodologique concerne le développement récent de techniques de microscopie de plus en plus ingénieuses afin d'augmenter le champ de vue de l’imagerie, sa résolution et la vitesse d'acquisition. En particulier, la microscopie optique que nous avons utilisé repose sur l’imagerie multiphotonique, basée sur des concepts d’optique non-linéaire qui nous permet une imagerie en profondeur dans le cerveau, sans dommage pour les neurones ou circuits ainsi observés. En combinant ces deux techniques selon une approche multi-échelle, nous avons acquis de nouvelles connaissances en matière d’apprentissage et d’attribution de plaisir à nos expériences sensorielles.

La démonstration définitive d'une neurogenèse adulte a naturellement conduit à s'interroger sur la contribution fonctionnelle d'un tel phénomène. Une stratégie classiquement utilisée pour rendre compte des fonctions d'un phénomène biologique est d'en prévenir son apparition. Ainsi différentes méthodes ont été utilisées pour empêcher la production de nouveaux neurones dans le cerveau adulte : l'utilisation d'agents pharmacologiques, l'ablation génétique pour empêcher la division des progéniteurs neuronaux ou encore l'irradiation des zones germinatives. Il faut reconnaître que beaucoup d'études ont apporté des résultats contradictoires imputables à la diversité des méthodes et des taches comportementales utilisées. Nous avons choisi une approche plus spécifique en rendant les néo-neurones sensibles à la lumière. A l’aide de cette approche, nous avons pu attribuer plusieurs fonctions nouvelles à la production de nouveaux neurones dans le bulbe olfactif. D’une part, nous avons découvert que les néo-neurones échappaient à un contrôle inhibiteur, ce qui les rendaient plus excitables et plus promptes à agir sur les circuits dans lesquels ils s’incèrent (Mazo et coll. 2016). Deuxièmement, nous avons montré que leur recrutement fournissait une dynamique des contacts entre neurones jamais égalée par les neurones préexistants (Sailor et coll. 2017). De manière générale, le degré élevé d'excitabilité (par manque d’inhibition) et la grande capacité à former de nouvelles connections confèrent aux neurones nouvellement générés une fonction privilégiée dans l’adaptation du sujet vis à vis des changements olfactif de son environnement. Enfin, nous avons découvert que les neurones nouvellement générés présentaient un statut privilégié de détecteurs de coïncidence entre le contenu des messages odorants et l'état interne de chaque sujet, et cette fonction semble primordiale pour l’attribution de valences affectives lors de nos expériences olfactives (Grelat et coll., 2018).

Cette étude montre que le premier relais du système olfactif reçoit en permanence des néo-neurones dont la caractéristique est d’être extrêmement malléable comme le montre le pourcentage de renouvellement des contacts synaptiques d’environ 10 à 20 fois plus élevé que celui mesuré dans les autres régions du cerveau. Des travaux futurs devront déterminer l'origine de cette propriété singulière des néo-neurones.

Katsimpardi L et Lledo P-M. (2018). Regulation of neurogenesis in the adult and aging brain. Current Opinion in Neurobiology 53, 131–138.

Cette synthèse fait le point sur la régulation de la production de neurones par le cerveau adulte et discute du lien probable entre le déclin cognitif lié au vieillissement et l’appauvrissement du cerveau en cellules souches adultes.

Grelat A, Benoit L, Wagner S, Moigneu C, Lledo P-M* et Alonso M* (2018). Adult-born neurons boost odor-reward association. Proc. Natl. Acad. Sci. 115, 2514-2519 (*co-senior authors).

Cette étude montre que l’arrivée de nouveaux neurones dans le système actif permet au sujet d’attribuer des valences affectives (en l’occurrence plaisir) à ses expériences sensorielles.

Sailor KA, Schinder AF et Lledo P-M. (2017). Adult neurogenesis beyond the niche: its potential for driving brain plasticity. Curr. Opin. Neurobiol. 42, 111-117.

Cette synthèse discute des caractéristiques uniques apportées par les néo-neurones une fois intégrés dans les circuits nerveux. Nous tentons de dégager des propriétés communes aux régions cérébrales qui sont concernées par cette neurogenèse tardive.

Mazo C, Lepousez G, Nissant A, Valley MT et Lledo P-M. (2016). GABAb receptors tune cortical feedback to the olfactory bulb. J Neurosci. 36(32), 8289–8304.

Cette étude montre que la particularité des néo-neurones résident dans leur capacité à échapper à l’inhibition alors qu’elles produisent eux-mêmes une inhibition des neurones préexistants. Cette particularité permet d’augmenter leur impact fonctionnel.

Sailor KA, Valley MT, Wiechert MT, Riecke H, Sun GJ, Ming G-L, Song H et Lledo P-M. (2016). Persistent structural plasticity optimizes sensory information processing in the olfactory bulb. Neuron 91, 1-13.

Cette étude montre que la caractéristique des néo-neurones est d’être bien plus malléables que les neurones des autres régions du cerveau.

Dans notre vie quotidienne, nous jugeons rapidement du caractère agréable ou désagréable d'une odeur, tout en étant capable de l'identifier et de la décrire. Chez les vertébrés, et l’Homme en particulier, les réactions à la plupart des odeurs ne constituent pas des réponses innées, mais plutôt apprises. Ainsi, une aversion à des odeurs associées à un renforcement négatif ou une attirance pour des odeurs associées à une récompense sont largement connues chez les rongeurs. Chez l'Homme, la perception du caractère hédonique des odeurs est largement transmise culturellement, confirmant l’importance de l’apprentissage et de l’expérience. Cependant, les circuits et les mécanismes impliqués dans les réponses comportementales apprises à l’égard des odeurs demeurent inconnus.
Pour répondre à cette question, il est nécessaire d’examiner avec précision la manière dont les structures sensorielles olfactives s’articulent avec d’autres territoires cérébraux qui ont en charge les fonctions exécutives, motrices, mnésiques et motivationnelles. Dans tous les systèmes sensoriels, la perception d’un objet dépend non seulement des entrées sensorielles stipulant les caractéristiques de ce dernier, mais également des projections descendantes “top-down” issues de différentes structures cérébrales qui définissent la signification de cet objet. Dans plusieurs maladies psychiatriques, une altération des circuits descendants semblerait être à l’origine d’une intégration aberrante entre information du monde extérieur et représentations internes, induisant une déformation de la perception sensorielle et de la récompense. De manière intéressante, une représentation de la récompense associée à un stimulus a déjà été décrits au niveau du cortex primaire gustatif, auditif, visuel et olfactif. Cette observation pose deux questions importantes : pourquoi coder des informations relatives à la récompense dans des structures sensorielles précoces? Quels rôles les circuits descendants jouent-ils dans ce codage sensorielle précoce?
En utilisant le système olfactif murin comme modèle, le projet SmellBrain a pour objectif de caractériser les circuits descendants impliqués dans le codage de l’association odeur-récompense au sein du système olfactif, et de rendre compte de leur rôle spécifique dans le cadre d’activités comportementales relatives à un apprentissage olfactif. En nous appuyant sur une analyse intégrative avec l’appui des techniques telles que l’optogénétique, la pharmacogénétique, l’imagerie in vivo, la neurophysiologie et l’analyse comportementale, nous identifierons les mécanismes synaptiques, les acteurs cellulaires et les connections cérébrales responsables de l’association odeur-récompense dans le système olfactif. A notre connaissance, ce projet est aussi le premier à aborder les processus de plasticité synaptique en disséquant in vivo la contribution de différents partenaires synaptiques du bulbe olfactif dans un cadre comportemental donné. Le contrôle précis de la plasticité synaptique établie entre des différentes régions cérébrales distantes pourrait permettre de graver, or d’effacer, des associations dans les circuits sensorielles et de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour corriger des pathologies des circuits potentiellement associées à des maladies comme l'autisme, la dépression, l'addiction ou la schizophrénie.

Coordinateur du projet

Monsieur Pierre-Marie Lledo (INSTITUT PASTEUR (BP))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT PASTEUR (BP)

Aide de l'ANR 305 760 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2015 - 36 Mois

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