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Activation C-F impliquant des lanthanides: nouveaux concepts et applications – ACTIV-CF-LAN

Activation C-F impliquant des lanthanides: nouveaux concepts et applications

L'activation C-F sélective d'un substrat organique polyfluoré est un outil puissant permettant d'accéder à de nouvelles briques moléculaires fluorées pour la synthèse de composés biologiquement actifs. De nombreux métaux de transition et des complexes organométalliques ont déjà été étudiés dans ces transformations. Ce projet a pour but de développer et mieux comprendre de nouvelles voies d’activation C-F impliquant des lanthanides métalliques.

Activation C-F sélective de molécules polyfluorées insaturées et transformations associées

Les enjeux et objectifs de ce projet sont:<br />a) la préparation de nouveaux substrats fluorés, notamment des fulvènes et diènes trifluorométhylés<br />b) l'exploration du potentiel puis l’optimisation de la réaction d'activation C-F concernant des fulvènes et diènes polyfluorométhylés<br />c) l'étude du mécanisme de l'activation C-F dans des fulvènes et diènes polyfluorométhylés<br />d) l’application de la méthode à la synthèse de molécules avec une activité biologique potentielle.<br />e) l'étendue et l'étude du mécanisme de l'activation C-F à base de lanthanides métalliques concernant les substrats polyfluoroaryles<br />f) la transformation des intermédiaires issus de l'activation C-F des substrats polyfluoroaryles

Les réactions impliquant les lanthanides métalliques sont réalisées sous atmosphère inerte utilisant une boîte à gants et des techniques de Schlenk. Les lanthanides sont fraîchement râpés avant utilisation.
Les composés organiques et les intermédiaires organométalliques sont caractérisés par spectroscopie RMN multi-noyaux, notamment 1H, 13C 19F, ainsi que par spectrométrie de masse electro-spray et diffraction de rayons X. D'autre part, des études théoriques par DFT sont menées en collaboration afin de mieux comprendre les mécanismes réactionnels. Quand les intermédiaires organométalliques ne peuvent pas être isolés, des réactions de piégeages sont réalisées.

La première partie du projet concerne l'activation C-F sélective de groupements CF3 attachés à des fulvènes ou diènes utilisant des lanthanides métalliques. Nous avons fait des progrès significatifs concernant l'étendue, le mécanisme et les applications de cette nouvelle activation C-F dans le cas de benzofulvènes trifluorométhylés. Ces substrats peuvent être transformés de manière regiosélective et souvent stéréosélective en difluorovinylindènes substitués en position 1,1 ou 1,3 par réaction avec une large gamme d'aldéhydes et de cétones. Nous avons observé que la sélectivité dépendait surtout du lanthanide, de l'acide de Lewis, des propriétés stériques et électroniques des électrophiles, de la température et des substituants du benzofulvène. Afin de mieux comprendre le mécanisme de cette nouvelle transformation, des études par RMN 19F et spectrométrie de masse electro-spray ont été menées sur divers intermédiaires réactionnels. Les structures de deux composés difluorovinylindenes ont été confirmées par diffraction de rayons X.
Par la suite, les produits disubstitués en position 1,1 ont été transformés en premiers spiro-indanes fluorés.
La deuxième partie du projet vise l'activation C-F sélective des molécules aromatiques polyfluorés utilisant les lanthanides métalliques. Lors d'une étude antérieure, seul l'ytterbium métallique avait été employé pour l'activation sélective de la liaison C-F en position para du pentafluorobenzène. Nous avons montré maintenant que l'europium est également capable de réaliser cette réaction. Des essais préliminaires de piégeages d'intermédiaires réactionnels avec des esters ont été encourageants mais nécessitent encore d'être optimisés.

Les perspectives concernant la première partie sont
a) l'extension de la nouvelle méthodologie d'activation C-F vers d'autres fulvènes et diènes et l’élargissement du panel des électrophiles employés
b) l'obtention d'une bibliothèque de composés spirocycliques pour des tests d'activité biologique
c) la synthèse de molécules du type ferrocène à partir des nouveaux difluorovinylindènes pour des études biologiques
Les perspectives concernant la deuxième partie sont
a) l'étude du champ des métaux et substrats
b) l'extension des expériences de piégeages vers le CO2 et d'autres électrophiles
c) le développement de nouvelles applications en chimie organique

Un premier article portant sur l’activation C-F des diènes-CF3 dans Chem. Eur. J. (2017, p. 16460) a été sélectionné comme « Hot paper » par les éditeurs. Un deuxième article axé sur l’utilisation de lanthanides métalliques est paru comme vidéo publication dans JoVe (2018, e57948). Une revue sur la thématique de l’activation sélective de la liaison C-F de groupements CF3 a été publiée dans Chem. Eur. J. (2018, p. 14572) sur invitation des éditeurs. D’autres publications sont en cours de rédaction.

Les molécules organiques contenant du fluor jouent un rôle majeur en chimie médicinale et phytosanitaire, en synthèse asymétrique et en chimie des matériaux. L’abstraction sélective d’un atome de fluor d’un groupement fonctionnel polyfluoré est un outil puissant pour la synthèse de nouvelles molécules fluorées. Ce projet se base sur la découverte récente de deux nouveaux processus d’activation C-F impliquant des lanthanides:(i) la transformation de benzofulvènes trifluorométhylés en difluorovinylindènes et (ii) la formation sélective du 1,2,4,5-tétrafluorobenzène issu de la réaction de l’ytterbium métallique avec du pentafluorobenzène. Le but est de comprendre ces réactions et de cribler leur potentiel pour des applications futures en chimie organique et organométallique, notamment en synthèse de composés biologiquement actifs. Les résultats attendus devraient avoir un impact important sur la compréhension et l’utilisation de lanthanides dans des processus d’activation C-F.

Coordinateur du projet

Monsieur Florian Jaroschik (Institut de chimie moléculaire et des matériaux - Institut Charles Gerhardt Montpellier)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ICGM Institut de chimie moléculaire et des matériaux - Institut Charles Gerhardt Montpellier
UMR CNRS 7312 Institut de Chimie Moléculaire de Reims

Aide de l'ANR 198 639 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2015 - 36 Mois

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