DS0407 - Exploration du système nerveux dans son fonctionnement normal et pathologique

Contribution des astrocytes aux ondulations hippocampiques – AstroConRipples

Contribution des astrocytes aux ondulations hippocampiques

Les astrocytes jouent un rôle actif dans la physiologie cérébrale par des interactions dynamiques avec les neurones. Le projet AstroConRipples propose d’élucider le rôle de la Connexine 30, une sous-unité des canaux jonctionnels astrocytaires impliquée dans des processus cognitifs, dans les ondulations hippocampiques.

Elucider le rôle des astrocytes dans les ondulations hippocampiques

L'objectif du projet est de mieux comprendre les mécanismes de régulation des ondulations hippocampiques en relation avec l’apprentissage. Bien que les ondulations et la répétition associée des patrons de décharge neuronale jouent un rôle essentiel dans la consolidation de la mémoire, comment l'apprentissage module les ondulations reste mal compris. Les données comportementales et électrophysiologiques suggèrent que la plasticité synaptique et l'excitabilité neuronale accrue initiée pendant l'apprentissage pourraient favoriser les ondulations subséquentes et réactivations associées. Une augmentation de l’excitabilité neuronale et de l’efficacité synaptique pourraient impliquer une modification des niveaux de glutamate et de potassium, ainsi que les neuromodulateurs résultant d'interactions neurogliales régulées de façon dynamique. Nous étudierons donc l'implication de ces mécanismes candidats dans la régulation de l'activité ondulatoire. Pour étudier la régulation dynamique de l'activité ondulatoire, nous modifierons sélectivement l'expression de la connexine 30 astrogliale, un composant clé des réseaux astrocytaires impliqués dans la régulation de l'efficacité synaptique, et déterminerons comment cette perturbation affecte la dynamique des ondulations hippocampiques. Les mécanismes physiologiques sous-tendant la régulation astrocytaire des ondulations seront ensuite caractérisés ex vivo.

Notre équipe, experte en électrophysiologie chez des rongeurs effectuant des tâches comportementales (Zugaro) et en physiologie des interactions neurone-glie et des connexines (Rouach), développera une approche multidisciplinaire unique, combinant électrophysiologie in vivo et ex vivo, comportement et outils moléculaires, pour mieux comprendre les mécanismes de régulation des ondulations hippocampiques en fonction des besoins d'apprentissage.

Nous avons montré que la Cx30 dans les astrocytes modifie ex vivo le patron des ondulations dans les zones CA3 et CA1 de l'hippocampe, résultant en des modifications de la fréquence et de la durée des événements. Les fonctions canal de la Cx30 sont importantes pour cette régulation. Nous avons également montré que la Cx30 contribue à la consolidation de la mémoire dans une tâche de mémoire spatiale.

Notre projet devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes neurophysiologiques permettant de stabiliser des traces mnésiques pendant les périodes de repos et de sommeil, en utilisant des méthodes de pointe, incluant des enregistrements de populations de neurones dans des rongeurs libres de leurs mouvements, des enregistrements ex vivo dans des chambres nouvelles, ainsi que des outils moléculaires innovants tels que des souris transgéniques conditionnelles et inductibles et des vecteurs lentiviraux ciblant les astrocytes in vivo. Ainsi, notre projet, en étudiant la régulation des ondulations hippocampiques en relation avec l'apprentissage, devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui sous-tendent le stockage sélectif à long terme d'événements importants pour le comportement. Cela fournira des informations essentielles sur une étape cruciale de la formation de la mémoire à long terme, d'intérêt pour les applications cliniques et industrielles (robots biomimétiques). De plus, notre projet, en révélant le rôle des astrocytes dans la stabilisation des traces mnésiques, pourrait contribuer à envisager une cible moléculaire alternative, à savoir la Cx30, pour le développement de médicaments permettant réguler la consolidation de la mémoire et les activités pathologiques de réseau.

1. G. Dallérac, N. Rouach. 2016. Astrocytes as New Targets to Improve Cognitive Functions. Progress in Neurobiology. S0301-0082(15)30076-9.
2. O. Chever, E. Dossi, U. Pannasch, M. Derangeon, N. Rouach. 2016. Astroglial networks promote neuronal coor

De nombreux travaux expérimentaux indiquent que le sommeil favorise la transformation de traces mnésiques initiales encore labiles en mémoire stable (« consolidation mnésique »). L'hippocampe joue un rôle central dans la formation de certaines formes de mémoire, comme la mémoire épisodique et la mémoire spatiale. Chez les rongeurs, les neurones pyramidaux de l'hippocampe déchargent sélectivement lorsque l'animal occupe une position particulière de l'espace: ces neurones sont appelés « cellules de lieu ». Fait remarquable, les cellules de lieu, activées séquentiellement pendant l'exploration, sont ensuite réactivées dans le même ordre pendant le sommeil, comme si l'animal parcourait virtuellement les mêmes trajectoires en rêve. Ces « réactivations » se produisent pendant des oscillations de réseau à 200 Hz appelées « ondulations ». Cette échelle de temps rapide est compatible avec les fenêtres de temps optimales pour induire la potentialisation à long terme (PLT), un mécanisme moléculaire de plasticité synaptique sous-tendant la mémoire. Nous avons montré que la suppression sélective des ondulations et des réactivations associées déteriorait les performances dans une tâche de mémoire spatiale.
Bien que ce résultat ait établi un lien causal entre les ondulations et la consolidation mnésique, on ignore encore comment cette activité de réseau est régulée en fonction des besoins d'apprentissage. Nos données récentes montrent que l'apprentissage renforce la nécessité des ondulations sous-tendant la consolidation mnésique. Quels en sont les mécanismes? L'apprentissage pourrait altérer le réseau en induisant une augmentation d'excitabilité neuronale et un accroissement d'efficacité synaptique suite à une modification de concentration extracellulaire en ions, neuromodulateurs et neurotransmetteurs résultant d’interactions neurogliales dynamiques. En effet, les astrocytes sont maintenant considérés comme des éléments actifs du cerveau en modulant l’activité neuronale et contribuant ainsi au comportement et aux fonctions cognitives. Notre hypothèse est que ces interactions neurogliales dynamiques impliquent la connexine 30 (Cx30), une des deux principales sous-unités des jonctions communicantes exprimées dans les astrocytes, qui régule l’efficacité synaptique. Or l'expression de la Cx30 est accrue chez des souris élevées dans un environnement enrichi, une procédure qui induit des changements structuraux dans le cerveau et améliore l'apprentissage et la mémoire. De plus, une déficience en Cx30 altère la réaction des souris à un nouvel environnement ainsi que leur performance dans une tâche de reconnaissance spatiale d’objet. Ces résultats suggèrent un rôle important des Cx30 dans des processus cognitifs et comportementaux, et dans l'activité physiologique de réseau. Mais les mécanismes physiologiques et moléculaires impliqués demeurent inconnus. Les fonctions des connexines sont complexes, car outre la communication intercellulaire, elles incluent des échanges avec l'espace extracellulaire par le biais d'hémicanaux, et des fonctions indépendantes des canaux mettant en jeu les intéractions protéiques, l'adhésion cellulaire et la signalisation intracellulaire. Notre but est donc d'étudier 1) le rôle de la Cx30 astrogliale dans les ondulations hippocampiques, 2) la modulation par la Cx30 de la régulation physiologique des ondulations et de l'apprentissage associé, et 3) les mécanismes physiologiques et moléculaires de cette modulation. Notre équipe, experte en électrophysiologie chez des rongeurs effectuant des tâches comportementales (Zugaro) et en physiologie des interactions neurone-glie et des connexines (Rouach), développera une approche multidisciplinaire unique, combinant électrophysiologie in vivo et ex vivo, comportement et outils moléculaires, pour mieux comprendre les mécanismes de régulation des ondulations hippocampiques en fonction des besoins d'apprentissage.

Coordinateur du projet

Madame Nathalie Rouach (Equipe Interactions Neurogliales et Physiopathologie Cérébrale (Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie))

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CIRB Equipe Interactions Neurogliales et Physiopathologie Cérébrale (Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie)
Collège de France Laboratoire des Rythmes Cérébraux et Codage de la Mémoire

Aide de l'ANR 492 000 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2015 - 36 Mois

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