Compréhension des mécanismes inflammatoires protecteurs dans le diabète – PROVIDE

For this purpose, we will used different regimen and treatment:
Obesity and diabetes through high-fat diet (HFD): The high-fat feeding (60% and 45% fat) is a well-characterised model of obesity-induced insulin resistance. To determine IRF5 pathways on the development of obesity and insulin resistance, the different mouse models (described below) will be subjected to HFD (60% and 45% fat) within 4, 8, 12 and 16 weeks. Adipose tissue, liver and pancreatic ß-cell function over the course of HFD will be investigated in our mouse models.
NAFLD through methionine/choline-deficient diet: The methionine/choline-deficient (MCD) diet will be applied as a well-characterised model for development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), inflammation and fibrosis. Using this models, the development of NAFLD will be the main focus, as a major component of T2D pathology in the liver, including hepatic insulin-resistance (IR). The effect of IRF5 myeloid cell-deletion and MAIT cells on the pathogenesis will be determined, in particular with regards to polarisation of the immune response and the immune cell populations.
Liver fibrosis through carbon tetrachloride (CCl4) injection: CCl4 toxicity is a classic murine model of developing aggressive and reproducible fibrosis within 4 weeks of administration. This model will be applied to investigate the role of IRF5 in the development of hepatic fibrosis, as a separate pathological component in the hepatic phenotype seen in IR and T2D. The effect of myeloid cell deletion of IRF5 on development of fibrosis will be investigated with regards to inflammation, remodelling events and polarisation of the immune system.

WT littermate controls and IRF5 MacKO mice were fed with HFD (for 12 and 16 weeks), MCD (for 6 weeks) or treated with CCl4 (for 6 weeks) and then histological analyses of the liver were performed. Eosin and hematoxylin (liver morphology) and red picrosirius (collagen deposition) staining were performed to evaluate the fribogenic and inflammatory modifications upon the described conditions. Interestingly, IRF5 MacKO mice treated with MCD and CCL4 are protected against liver damage (steatosis and fibrosis) compared to WT control mice (Figure 6). Intriguingly, liver steatosis induced by HFD are not significantly different at 12 weeks while at 16 weeks, we can visualize a trend to a decrease of lipid accumulation in IRF5 MacKO compared to WT mice ((Figure 6). Interestingly, the used of our different “metabolic stress” demonstrated a specific contribution of IRF5 in the liver damage. Collectively, our findings strongly support a key role of IRF5 in macrophage during metabolic stress in different organs (liver and adipose tissue).
The “hit” mediated by HFD, MCD or CCl4 might alter macrophages IRF5 actions in specific manner. A deep characterisation of the macrophage phenotype and IRF5 genomic action upon the different conditions is absolutely required.

The above-mentioned data support a role for inflammation in the pathogenesis of type 2 diabetes. Therefore, clinical studies have been initiated and demonstrated that anti-inflammatory treatments including salsalate, TNF and IL-1-antagonism may improve glucose metabolism (Donath, 2014). Therefore treatments addressing inflammation — a cause of the disease — could be used to prevent the progressive decrease in insulin secretion and effectiveness. Although adipose tissue and the pancreatic islets have been the most studied organs, T2D can be manifest in the brain, liver, muscle, heart and periodontal tissues, where there are also signs of inflammation. Treatment may, therefore, also beneficially affect these organs and improve multiple interconnected metabolic circuits. Some anti-inflammatory treatments (such as anti-IL1ß agents) seem to be more effective at improving insulin secretion, whereas others (such as anti-TNF agents and salsalate) may primarily affect insulin-sensitive tissues, probably reflecting the different pathways involved in the immune response during the course of diabetes. Thus, by combining various anti-inflammatory drugs, broader and more efficacious therapeutic strategies could be developed. Judiciously adding or sequentially using these novel antidiabetic treatments could provide a tailored solution for treating inflammation in patients with T2D. Therefore, better characterisation of innate immune response in several diabetic populations could help to increase the care of the patients.

JCI Insight. 2016;1(20):e88689. doi:10.1172/jci.insight.88689.
IRF5 GOVERNS LIVER MACROPHAGE ACTIVATION THAT PROMOTES HEPATIC FIBROSIS IN MICE AND HUMANS FAWAZ ALZAID,1 FLORIANE LAGADEC,2 MIGUEL ALBUQUERQUE,2 RAPHAËLLE BALLAIRE,1 LUCIE ORLIAGUET,1 ISABELLE HAINAULT,1 CORINNE BLUGEON,3 SOPHIE LEMOINE,3 AGNES LEHUEN,4 DAVID G. SALIBA,5 IRINA A. UDALOVA,5 VALERIE PARADIS,2 FABIENNE FOUFELLE,1 AND NICOLAS VENTECLEF1

L’obésité et le diabète de type 2 (T2D) sont en constante progression dans le monde et deviennent aujourd’hui un réel problème de santé publique. Des études épidémiologiques ont démontré que le diabète de type 2 est associé la plupart du temps à une obésité. Une meilleure compréhension de la pathogénèse du diabète de type 2 (T2D) induite par une obésité devrait permettre une prise en charge du patient plus efficace et une personnalisation des traitements. Le T2D est induit par de multiples mécanismes qui contribuent à un défaut de sécrétion d’insuline et une augmentation de la résistance à l’insuline, les deux « bras » associés au développement du T2D. Ces mécanismes comprennent la glucotoxicité, lipotoxicité, le stress oxydatif, le stress du réticulum endoplasmique et une altération de la flore bactérienne intestinale. De manière intéressante, tous ces mécanismes diabétogènes convergent vers un mécanisme commun : la modulation de la réponse inflammatoire. Des études récentes ont démontrées que le traitement par des molécules anti-inflammatoires comme l’anti-TNFa, antagonisme de la voie IL-1 ou l’inhibition de la voie NFKB (salsalate) améliore l’homéostasie glucidique. Certains traitements anti-inflammatoires semblent plus efficaces pour améliorer la sécrétion d’insuline tandis que d’autres semblent plus efficaces pour limiter la résistance à l’insuline, démontrant une action spécifique des molécules inflammatoires sur l’homéostasie glucidique. Etant donné l’hétérogénéité de la pathologie T2D et la complexité de la réponse inflammatoire, une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires est nécessaire afin d’envisager un traitement anti-inflammatoire efficace chez l’homme. Cependant, l’inflammation n’est pas une pathologie en soit mais une manifestation de la pathologie T2D. De plus en plus d’évidences suggèrent que l’inflammation pourrait avoir un effet bénéfique (« Protective immune response ») dans les processus adaptatifs induisant l’augmentation de la sécrétion d’insuline et la diminution de la résistance à l’insuline. La réponse métabolique inflammatoire est constituée de 4 composantes majeures : inducteurs inflammatoires (nutriments), cellules sensitives (macrophages), médiateurs inflammatoires (lymphocytes) et les tissus cibles (tissu adipeux, foie, pancréas), qui sont affectés par les médiateurs inflammatoires. Cependant, ces évènements cellulaires sont encore très mal compris dans le T2D. Récemment nous avons identifié que l’inflammation contrôlée par le facteur de transcription « interferon regulatory factor 5 » (IRF5) dans les macrophages (cellules sensitives) orchestrait une réponse inflammatoire diabétogène (Dalmas et al. Nature Medicine in press). En effet, l’altération de la voie IRF5 est notamment caractérisée par la modification de la réponse inflammatoire induisant la persistance d’un état métabolique sain dans l’obésité (également chez l’homme). Une caractérisation précise des évènements cellulaires et inflammatoires contrôlés par IRF5 est requise pour permettre une meilleure compréhension de l’importance de cette voie dans le développement du T2D (études murines). De plus, nous allons mener des études d’intervention chez l’homme connues pour améliorer l’état diabétique, ie activité physique, perte de poids et traitements anti-inflammatoires dans lesquelles nous allons valider nos observations et notre hypothèse sur l’inflammation protectrice dans le T2D. Les objectifs du projet sont i) de révéler le rôle physiologique de l’inflammation lors d’un stress métabolique associé au T2D (dépendant de la voie IRF5), ii) de mieux comprendre le rôle physiologique et pathologique du système immunitaire et iii) de proposer des traitements personnalisés favorisant une réponse immune protectrice.