DS0403 - Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement

Un système intégré neuromusculaire humain pour la découverte de médicaments – HUMANiSM

Résumé de soumission


La proposition Humanism vise a` e´tablir des mode`les de jonctions neuromusculaires (JNM) matures in vitro repre´sentatives de diffe´rentes pathologies neuromusculaires (PNM) et a` de´velopper de nouveaux outils de criblage pour la de´couverte de me´dicaments par un consortium de laboratoires acade´miques et industriel.
Les PNM regroupent des de´sordres qui alte`rent la motricite´ en affectant le fonctionnement des motoneurones et des JNM. A` ce jour, il n’existe aucun traitement curatif.
L’identification de nouveaux traitements a e´te´ entrave´e par la compre´hension incomple`te des me´canismes mole´culaires qui contro^lent la formation et la maintenance de cette synapse et l’absence d’outils de screening ade´quat. En effet, actuellement la recherche dans le domaine des PNM doit faire face a` plusieurs challenges : (1) la difficulte´ a` examiner les JNM des patients avec des PNM et l’absence de biomarqueurs fiables re´ve´lateurs de l’e´tat de la pathologie et de son e´volution (2) l’absence de mode`les in vitro qui re´capitulent une JNM humaine fonctionnelle (3) le fait que les mode`les animaux phe´nocopient faiblement les pathologies humaines en raison de divergences ge´ne´tiques et physiologiques (4) la complexite´ d’analyse des mode`les animaux. Au total, ces goulots d’e´tranglement bloquent largement le de´ploiement la de´couverte de me´dicaments.
Dans ce contexte, le consortium HUMANiSM propose de d’abord cre´er un mode`le de JNM humaine normale et mature in vitro totalement compatible avec des approches de criblage a` haut de´bit puis d’e´tablir des mode`les pathologiques repre´sentatifs de PNM. En de´veloppant ces mode`les, notre proposition a plusieurs objectifs: (1) disse´quer les me´canismes physiopathologiques du de´veloppement de la JNM humaine (2) utiliser des biomarqueurs re´ve´le´s par l’approche me´canistique pour le criblage de drogues (3) valider ces de´veloppements par un criblage de type validation de concept et (4) convertir ces mode`les en produits commercialisables. Notre objectif est donc de de´livrer des mode`les fiables permettant l’acce´le´ration de la compre´hension des PNM tout en assurant leur disponibilite´ pour des laboratoires acade´miques et des compagnies pharmaceutiques.
Pour remplir ces objectifs, le consortium s’est assure´ de re´unir a` la fois une expertise et des re´sultats pre´liminaires. Les partenaires 1 et 3 (Claire Legay, Universite´ Paris Descartes et Laurent Schaeffer, ENS Lyon) sont des experts reconnus de l’analyse des me´canismes mole´culaires de la formation normale et pathologique de la JNM. Le partenaire 2 (Ce´cile Martinat, I-STEM, Paris) repre´sente le premier laboratoire de´veloppant des co-cultures de motoneurones humains et de cellules musculaires dans le cadre d’e´tudes de pathologies et de leur application a` des criblages de haut de´bit phe´notypique. Le partenaire 4 (Yoran Marangon, CYTOO) apporte son expertise industrielle dans le domaine du de´veloppement de mode`les cellulaires compatibles avec du criblage a` haut de´bit de drogues. Les partenaires 2 et 4 ont de´ja` re´ussis a` e´tablir des conditions de co-cultures entre des motoneurones issus de cellules souches pluripotentes humaines induites et de cellules musculaires humaines avec formation de nombreuses JNM, un mode`le cellulaire a` la base des de´veloppements propose´s dans ce projet.
Notre proposition offre une ve´ritable opportunite´ d’innovation pour pousser les limites des mode`les courants et pour ouvrir des espaces de de´veloppement d’essais en augmentant notre compre´hension de la JNM, en identifiant des biomarqueurs spe´cifiques de pathologies et en offrant une plateforme qui pourra e^tre applique´e a` de large champs de recherche. Nous espe´rons offrir a` la communaute´ des avance´es solides, largement applicables et durables. En se concentrant sur des outils puissants, qui ont un impact potentiel e´norme et dans lesquels les PME peuvent jouer un ro^le fondamental,

Coordinateur du projet

Madame Claire Legay (Centre de Neurophysique, Physiologie,Pathologie)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UNIV-LYON1 Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule
CYTOO
CNRS Centre de Neurophysique, Physiologie,Pathologie
INSERM Inserm - Istem U861

Aide de l'ANR 590 000 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2015 - 36 Mois

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