INTERACTION ENTRE ALCOOL ET L'OBÉSITÉ DANS LA SÉVÉRITÉ DES MALADIES DU FOIE GRAS. – HEPAMETOL

Dans ce projet, les expériences combineront des études sur des échantillons humains comprenant des biopsies hépatiques et une serothèque d'une cohorte de patients en surpoids ou patients obèses avec des ALD, avec des études dans des modèles animaux et cellulaires qui seront partagées par les trois partenaires.

Nos résultats préliminaires à mi-parcours indiquent que 1) le traitement aigu avec du nicotinamide ribose (NR) stimule le métabolisme de l'alcool, diminue les niveaux d'acétaldéhyde circulants et hépatiques et augmente l'activité ALDH2 mitochondriale dans des souris soumis à «binge drinking«. Ces résultats promoteurs pourraient indiquer que l'administration orale aiguë de NR serait une approche thérapeutique attrayante pour prévenir les effets délétères de l'intoxication d'alcoolique aiguë sur le foie (manuscrit en préparation). 2) CD44 est un marqueur et un acteur clé de l'inflammation hépatique et son ciblage corrige partiellement la NASH. Nous avons mis en évidence que l'inflammation hépatique (incluant le nombre de foyers inflammatoires, l'infiltration des macrophages et neutrophiles et les niveaux de CCL2/CCR2), la souffrance et la fibrose hépatique sont fortement diminués dans chez les souris CD44KO comparées aux souris sauvages sous régime MCDD. L'invalidation de CD44 augmente la polarisation M2 et diminue fortement l'activation des macrophages en réponse aux lipopolysaccharide (LPS), hepatocyte damage-associated molecular patterns (DAMPs) et aux acides gras saturés. La neutralisation de CD44 chez des souris avec une stéatohépatite diminue fortement l'infiltration des macrophages et l'expression de la chemokine ligand (CCL) 2 et corrige partiellement l'inflammation et la souffrance hépatique. Chez les patients obèses, l'expression hépatique de CD44 hépatique est fortement augmentée chez les patients avec une NASH et corrèle avec le score d'activité des NAFLD (NAS), les hépatocytes ballonisés, alanine transaminase et l'expression hépatique de CCL2 et du marqueur macrophagique CD68. La correction de la NASH est associée à une forte diminution des cellules CD44 positives dans le foie. Finalement, la forme soluble de CD44 augmente avec la stéatose sévère et la NASH. Ces travaux ont été récemment acceptés pour publication (J Hepatol. 2017; 67 (2) :328-33).

Au cours des prochains mois : - nous rechercherons les acteurs impliqués dans la progression des complications hépatiques chezdes patients alcooliques avec une obésité via le séquençage de petits et grand ARN. Les miRNA les plus pertinents seront validés sur un plus grand nombre de patients et corrélés avec les complications hépatiques et les paramètres métaboliques - nous mettront au point un modèle murin d'ALD dans un contexte d'obésité. - nous évaluerons la pertinence de cibles métaboliques i) dans les hépatocytes (ChREBP) et ii) des régulateurs immuno-métaboliques des cellules immunes (cannabinoïdes, CD44) dans un modèle murin d'ALD dans un contexte d'obésité. Nous évaluerons la contribution de SIRT1 dans le phénotype dépendent de ChREBP et identifierons les nouvelles cibles de ChREBP par une approche d'«array«. Nous déterminerons si l'inhibition de CB1 (l'antagoniste et CB1MYE-/-) dans les cellules myéloïde régule le métabolisme des lipides (via autophagie) et prévient l'inflammation et les complications hépatiques. Nous évaluerons aussi le rôle de CD44 dans les ALD, mais aussi dans un contexte d'exposition chronique d'alcool avec l'obésité. Nous ciblerons CD44 dans toutes les cellules immunes, mais aussi spécifiquement dans les cellules myéloïdes. - finalement, nous intégrerons les résultats humains et murins en examinant chez la souris, les cibles identifiées chez les patients et validerons, chez les patients, des cibles identifiées chez les animaux.

1- PUBLICATIONS. 1: Patouraux S, Rousseau D, Bonnafous S, Lebeaupin C, Luci C, Canivet CM, Schneck AS, Bertola A, Saint-Paul MC, Iannelli A, Gugenheim J, Anty R, Tran A, Bailly-Maitre B, Gual P. CD44 is a key player in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):328-338.. 2: Danin PE, Anty R, Patouraux S, Raucoules-Aimé M, Gugenheim J, Tran A, Gual P*, Iannelli A*.(*co-last author) Non-invasive Evaluation of NAFLD with Indocyanine Green Clearance Test: a Preliminary Study in Morbidly Obese Patients Undergoing Bariatric Surgery. Obes Surg. 2017 Sep 5 in press 3: Favre G, Anty R, Canivet C, Clément G, Ben-Amor I, Tran A, Gugenheim J, Gual P, Esnault VLM, Iannelli A. Determinants associated with the correction of glomerular hyper-filtration one year after bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis. 2017 Jul 19. pii: S1550-7289(17)30344-1. 4: Schneck AS, Anty R, Patouraux S, Bonnafous S, Rousseau D, Lebeaupin C, Bailly-Maitre B, Sans A, Tran A, Gugenheim J, Iannelli A, Gual P. Roux-En Y Gastric Bypass Results in Long-Term Remission of Hepatocyte Apoptosis and Hepatic Histological Features of Non-alcoholic Steatohepatitis. Front Physiol. 2016 Aug 19;7:344. 2- REVUES, LETTRE A EDITEUR, EDITORIAL. 5: Gual P, Gilgenkrantz H, Lotersztajn S. Autophagy in chronic liver diseases: the two faces of Janus. Am J Physiol Cell Physiol. 2017 Mar 1;312(3):C263-C273 6: Gual P, Gilgenkrantz H, Lotersztajn S. L’autophagie dans les maladies chroniques du foie. Un ami qui vous veut (presque) toujours du bien! Med Sci (Paris), 2017 Mar;33(3):252-259. 7: Abdul-Wahed A, Guilmeau S, Postic C. Sweet Sixteenth for ChREBP: Established Roles and Future Goals. Cell Metab. 2017 Aug 1;26(2):324-341. 8: Canivet CM, Tran A, Gual P, Anty R. Génétique et épigénétique dans la non-alcoholic fatty liver disease. Hépato Gastro. 2017 ; 24 : 719-726.

Les hépatopathies alcooliques (ALD) et métaboliques (NAFLD) sont des causes majeures de morbi-mortalité et leur progression est potentialisée par des comorbidités. L’étude des interactions alcool/obésité sur la progression et la sévérité des lésions hépatiques et l’'identification de cibles thérapeutiques dans ce contexte constituent un enjeu majeur. L’objectif d’HEPAMETOL est d’étudier les mécanismes moléculaires responsables de la progression et de la sévérité des ALD dans un contexte d'obésité. Nous

1) identifierons chez l'homme de nouveaux acteurs grâce à notre cohorte unique de patients obèses/ALD; La pertinence de ces voies de signalisation sera comparée chez nos patients minces, alcooliques, et chez des patients obèses sans consommation chronique d'alcool.

2) évaluerons, chez des souris obèses exposées à l'alcool, i.e dans un contexte d'insulino-résistance et lipotoxicité, la pertinence de i) cibles métaboliques hepatocytaires (ChREBP); et de i) régulateurs immuno-métaboliques des cellules immunes (récepteur CB1/CD44)

3) intégrerons les études chez l'homme et la souris en étudiant chez la souris les cibles identifiées chez l'homme et en validant les cibles identifiées chez la souris dans nos échantillons humains