DS0403 - Exploration des systèmes et organes leur fonctionnement normal et pathologique : physiologie, physiopathologie, vieillissement

Impact du remodelage inter-réseaux sur la reproduction – Repro-Net

Impact du remodelage des relations inter-réseaux hypophysaires dans la reproduction et lors du syndrome des ovaires polykystiques

L'infertilité affecte 14% des couples en age de reproduire: 40% des cas sont liés à des problèmes de fertilité chez la femme avec une cause majeure de défaut d'ovulation lors du syndrome des ovaires polykystiques (PCOS). Nos résultats expérimentaux ainsi que la modélisation du fonctionnement/dysfonctionnement de l'unité «cellule hypophysaire gonadotrope et vasculature« (GVU) devraient faliciter l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter les femmes souffrant de PCOS.

GVU, reproduction et syndrome des ovaires polykystiques

L'axe hypothalamo-hypophysaire-gonades (HPG) contrôle la maturation sexuelle et la reproduction. En dépit d'une forte prévalence d'infertilité et l'abondance de données scientifiques, les mécanismes régulant cet axe, en particulier la sécrétion de base et pré-ovulatoire de l'hormone LH reste encore mal comprise. Nos données préliminaires ont identifié une unité «cellule hypophysaire gonadotrope et vasculature« (GVU) dans laquelle les inter-relations entre le réseau de cellules gonadotropes, la vasculature (les péricytes et les capillaires fenêtrés) et d'autres réseaux cellulaires (e.g. le réseau de cellules lactotropes, sécrétant la prolactine et la vasoinhibine) seraient des pré-requis pour la libération de LH dans la circulation. <br />Notre projet est maintenant d'étudier cet axe en utilisant des outils et modèles animaux ainsi qu'une complémentarité d'expertises de notre consortium franco-mexicain pour explorer cette hypothèse de GVU.

Nous allons utiliser un panel de modèles d’animaux transgéniques, d’approches d’imagerie ex vivo et in vivo de souris anesthésiées et conscientes (en utilisant des aiguilles de lentilles « GRINlenses ») pour étudier le fonctionnement de la GVU et les conséquences de ses dérégulations sur les taux circulants de LH. Le flux sanguin hypophysaire, les remodelages de la vasculature et leur régulation par les péricytes seront corrélés avec la réponse sécrétoire (taux de LH mesurés avec un kit ELISA ultra-sensible) des cellules gonadotropes à leur sécrétagogue hypothalamique GnRH lors des stades metestrus et proestrus.
Les conséquences des altérations des péricytes sur la régulation des cellules gonadotropes et leur sécrétion de LH, ainsi que les signaux de communication ‘gonadotropes-péricytes’ pourraient nous permettre de mettre en évidence des cibles potentielles thérapeutiques. Comme la communication entre les axes lactotrope et gonadotrope a un rôle important dans la fonction de reproduction, nous nous intéresserons aussi au rôle des cellules lactotropes dans la GVU, notamment en ce qui concerne la vasoinhibine, métabolite de la prolactine, qui a été identifiée comme modulateur vasculaire dans d’autres systèmes. Sur la base de l’ensemble de ces données expérimentales, nous réaliserons la modélisation du rôle de chaque membre de la GVU dans la libération LH dans le sang.

Basé sur l'expertise complémentaires de notre consortium, 3 hypothèses sont actuellement étudiées:
1. Que le remodelage de la la GVU conduit à une modification fonctionnelle des interactions cellulaires qui sont requises pour la genèse d'un pic pré-ovulatoire de LH efficace pour déclencher l'ovultion
2. Que les éléments constituant la GVU sont altérés dans des modèles reproduisant le dysfonctionnement hormonal lors du syndrome PCOS.
Des résultats prometteurs à la fois anatomiques et fonctionnels ont déjà été obtenus concernant la première question et le modèle animal de PCOS va très bientôt être disponible et étudié dans tous les labos du consortium Repro-Net.
Un premier article a été publié (Nat Rev Endoc 2017) exposant le concept des unités fonctionnelles «cellule endocrine-système vasculaire«.

Nous allons utiliser un modèle murin reproduisant le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) afin de déterminer quels membres de la GVU sont altérés dans cette condition et ainsi tester l’efficacité de notre modèle. La modélisation de la GVU combinée aux données expérimentales pourraient nous permettre d’identifier des cibles thérapeutiques dans ce modèle de PCOS, avec l’espoir de pouvoir à terme proposer de nouvelles thérapies pour traiter des problèmes d’infertilité humaine.

Le Tissier P, Campos P, Lafont C, Romanò N, Hodson DJ, Mollard P. An updated view of hypothalamic-vascular-pituitary unit function and plasticity. Nat Rev Endocrinol. 2017 May;13(5):257-267.

7 communications orales et posters

L'axe hypothalamo-hypophysaire-gonades (HPG) contrôle la maturation sexuelle et la reproduction. En dépit d'une forte prévalence d'infertilité et l'abondance de données scientifiques, les mécanismes régulant cet axe, en particulier la sécrétion de base et pré-ovulatoire de l'hormone LH reste encore mal comprise. Nos données préliminaires ont identifié une unité "cellule hypophysaire gonadotrope et vasculature" (GVU) dans laquelle les inter-relations entre le réseau de cellules gonadotropes, la vasculature (les péricytes et les capillaires fenêtrés) et d'autres réseaux cellulaires (e.g. le réseau de cellules lactotropes, sécrétant la prolactine et la vasoinhibine) seraient des pré-requis pour la libération de LH dans la circulation.
Notre projet est maintenant d'étudier cet axe en utilisant des outils et modèles animaux ainsi qu'une complémentarité d'expertises de notre consortium franco-mexicain pour explorer cette hypothèse de GVU. Nous allons utiliser un panel de modèles d’animaux transgéniques, d’approches d’imagerie ex vivo et in vivo de souris anesthésiées et conscientes (en utilisant des aiguilles de lentilles « GRINlenses ») pour étudier le fonctionnement de la GVU et les conséquences de ses dérégulations sur les taux circulants de LH. Le flux sanguin hypophysaire, les remodelages de la vasculature et leur régulation par les péricytes seront corrélés avec la réponse sécrétoire (taux de LH mesurés avec un kit ELISA ultra-sensible) des cellules gonadotropes à leur sécrétagogue hypothalamique GnRH lors des stades metestrus et proestrus.
Les conséquences des altérations des péricytes sur la régulation des cellules gonadotropes et leur sécrétion de LH, ainsi que les signaux de communication ‘gonadotropes-péricytes’ pourraient nous permettre de mettre en évidence des cibles potentielles thérapeutiques. Comme la communication entre les axes lactotrope et gonadotrope a un rôle important dans la fonction de reproduction, nous nous intéresserons aussi au rôle des cellules lactotropes dans la GVU, notamment en ce qui concerne la vasoinhibine, métabolite de la prolactine, qui a été identifiée comme modulateur vasculaire dans d’autres systèmes. Sur la base de l’ensemble de ces données expérimentales, nous réaliserons la modélisation du rôle de chaque membre de la GVU dans la libération LH dans le sang.
Enfin nous allons utiliser un modèle murin reproduisant le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) afin de déterminer quels membres de la GVU sont altérés dans cette condition et ainsi tester l’efficacité de notre modèle. La modélisation de la GVU combinée aux données expérimentales pourraient nous permettre d’identifier des cibles thérapeutiques dans ce modèle de PCOS, avec l’espoir de pouvoir à terme proposer de nouvelles thérapies pour traiter des problèmes d’infertilité humaine.

Coordinateur du projet

Monsieur Patrice Mollard (INSTITUT DE GENOMIQUE FONCTIONNELLE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UNAM Universidad Nacional Autónoma de México
IGF-CNRS INSTITUT DE GENOMIQUE FONCTIONNELLE
UNAM Universidad Nacional Autónoma de México

Aide de l'ANR 276 098 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2015 - 36 Mois

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