Hélices chimériques aux propriétés innovantes pour l'inhibition des interactions protéine-protéine – CHIMPP2I

Les hélices-alpha, outre leur importance structurale dans les protéines, sont fréquemment impliquées dans des phénomènes de reconnaissance entre protéines partenaires et de ce fait jouent un rôle majeur dans de nombreux processus biologiques. Ces interactions protéine-protéine lorsque impliquées dans des situations pathologiques peuvent constituer des cibles thérapeutiques intéressantes. Inhiber ces interactions est difficile en partie parce que les surfaces à ces interfaces sont larges (1000-2000 A2). En principe, des séquences peptidiques courtes (500–2,000 Da) correspondant au segment protéique hélicoïdal en interaction avec la protéine cible représentent des candidats intéressants pour le développement de nouveaux outils pharmacologiques et de médicaments. Cependant, ce concept a rencontré un succès mitigé car des segments peptidiques isolés du contexte de la protéine adoptent généralement des structures désordonnées, sont sensibles à la dégradation par les enzymes dans la circulation, et à quelques exceptions près présentent une faible capacité à entrer dans les cellules, ce qui limite généralement leur utilisation à des cibles extracellulaires. Néanmoins, le nombre croissant de peptides en essais cliniques et le nombre record de peptides approuvés pour la commercialisation en 2012 démontrent la dynamique du domaine au niveau du marché pharmaceutique mondial. Différentes approches chimiques visant à mimer et à stabiliser des hélices-alpha, en se démarquant d'un simple remodelage du peptide, sont explorées aujourd'hui pour développer des inhibiteurs ou modulateurs d’interactions protéine-protéine capables de surmonter les limitations du peptide naturel, en améliorer le potentiel biomédical et proposer des stratégies thérapeutiques innovantes complémentaires des petites molécules et des « biologics ». Si la plupart des méthodes sont basées sur des modifications de chaînes latérales et sur la macrocyclisation, de nouvelles approches utilisant des squelettes repliés artificiels (foldamères) pour mimer des structures en hélice-alpha a ont récemment fait leur apparition outre Atlantique notamment (beta-peptides) avec des résultats prometteurs. Toutefois il existe encore peu de systèmes oligomériques artificiels présentant les propriétés de structuration requises pour ce type d’approche. Ce projet devrait permettre de combler ce déficit (1) grâce à une technologie innovante basée sur des hélices chimères peptide/foldamère afin d’inhiber des protéines cibles; et (2) en définissant les principes moléculaires de la reconnaissance de surfaces de protéines par ces foldamères en s’attachant à caractériser les structures des complexes à résolution atomique. Ce projet réunira deux laboratoires académiques (CBMN, Pessac - Partenaire 1 & IGBMC, Illkirch - Partenaire 2) ayant une expertise dans la chimie des peptidomimes et des foldamères, la biologie structurale des interactions-protéine-protéine, et une PME (Ureka, filiale d’ ImmuPharma plc - Partenaire 3) apportant son expertise du développement de médicaments à base de peptides et souhaitant renforcer son portfolio en développant de nouvelles technologies comme les mimes d’hélices-alpha. La synergie résultante devrait permettre de valider cette nouvelle technologie baptisée UrelixTM et de définir les principes fondamentaux permettant de la décliner à d'autres cibles et de la proposer pour le développement thérapeutique des peptides.