DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

Délivrance ciblée par ultrasons – SOUNDELIVERY

Délivrance ciblée de médicaments par ultrasons et microbulles

Ces dernières années, de nouvelles perspectives prometteuses de thérapeutique ciblée de médicaments ont été suggérées en utilisant des agents de contraste ultrasonores (ACUs).

Mécanismes physiques et cellulaires de la sonoporation

Les agents de contraste ultrasonore (ACUs) sont constituées de bulles de gaz microscopiques encapsulées et sont utilisés pour l'imagerie ultrasonore. Ils peuvent aussi transporter des agents actifs et, de manière sélective, adhérer à des sites spécifiques dans le corps humain. Associée à l'effet produit par la sonoporation, cette capacité offre un potentiel pour l'administration ciblée de médicaments. La sonoporation est déclenchée suite à l’activation des ACUs situés à proximité des barrières biologiques (membrane cellulaire ou couche endothéliale). Ainsi la sonoporation permet une augmentation transitoire de leur perméabilité et permet d'améliorer ainsi l'extravasation de substances externes. <br />L'objectif du projet est de déterminer les mécanismes physiques et cellulaires responsables de la perméabilisation de la membrane cellulaire provoquée par la sonoporation; en explorant théoriquement et expérimentalement l'interaction entre les ondes ultrasonores, les membranes cellulaires et les microbulles constituant les agents de contraste.

Le projet proposé doit répondre aux questions suivantes. Quel est le mécanisme de sonoporation: la formation de micropores transitoires dans la membrane cellulaire ou un autre phénomène tel qu’une stimulation de l’endocytose? Quels sont les effets physiques générés par les ACUs qui déclenchent le processus de sonoporation? Comment réagit une membrane cellulaire sollicitée par des ultrasons et des microbulles? Quelles sont les conditions requises pour effectuer une sonoporation non létale? Comment identifier et distinguer les signatures acoustiques de microbulles nécessaires à la perméabilisation des barrières biologiques ?

Des midèles thèoriques décrivant le comportements des ACUs ont été développés permettant de prédire les phénomènes acoustiques de la sonoporation.

Validation expérimentale

1. A. Doinikov; A. Bouakaz, “Microstreaming generated by two acoustically induced gas bubbles”, (2016), Journal of fluid mechanics, vol. 796
2. A. Doinikov ; A. Bouakaz, “Interaction of an ultrasound-activated contrast microbubble with a wall at ar

La délivrance ciblée est un des plus importants objectifs non atteints de la pharmacologie moderne et de la thérapie. Ces dernières années, de nouvelles perspectives prometteuses de thérapeutique ciblée de médicaments ont été suggérées en utilisant des agents de contraste ultrasonores (ACUs). Les ACUs sont constituées de bulles de gaz microscopiques encapsulées et sont utilisés pour l'imagerie ultrasonore. Ils peuvent aussi transporter des agents actifs et, de manière sélective, adhérer à des sites spécifiques dans le corps humain. Associée à l'effet produit par la sonoporation, cette capacité offre un potentiel pour l'administration ciblée de médicaments. La sonoporation est déclenchée suite à l’activation des ACUs situés à proximité des barrières biologiques (membrane cellulaire ou couche endothéliale). Ainsi la sonoporation permet une augmentation transitoire de leur perméabilité et permet d'améliorer ainsi l'extravasation de substances externes. De cette façon, les médicaments et les gènes peuvent être délivrés à l'intérieur des cellules individuelles, sans conséquences pour la viabilité cellulaire. En outre, ce mode de délivrance promet d'être une technologie à faible coût comme les autres technologies basées sur les ultrasons. Cependant, les mécanismes d’action de sonoporation sont encore inconnus.
L'objectif du projet est de déterminer les mécanismes physiques et cellulaires responsables de la perméabilisation de la membrane cellulaire provoquée par la sonoporation; en explorant théoriquement et expérimentalement l'interaction entre les ondes ultrasonores, les membranes cellulaires et les microbulles constituant les agents de contraste. Le projet proposé doit répondre aux questions suivantes. Quel est le mécanisme de sonoporation: la formation de micropores transitoires dans la membrane cellulaire ou un autre phénomène tel qu’une stimulation de l’endocytose? Quels sont les effets physiques générés par les ACUs qui déclenchent le processus de sonoporation? Comment réagit une membrane cellulaire sollicitée par des ultrasons et des microbulles? Quelles sont les conditions requises pour effectuer une sonoporation non létale? Comment identifier et distinguer les signatures acoustiques de microbulles nécessaires à la perméabilisation des barrières biologiques ? Pour résoudre le problème de sonoporation et permettre de maîtriser ce processus, un nombre important de problèmes sous-jacents devraient être résolus; comme le développement de modèles adéquats pour les ACUs et des modèles de réponse de la membrane cellulaire à une stimulation suite à l’activation des microbulles par ultrasons. Dans ce projet, il est prévu d'étudier ces aspects théoriquement et de les valider expérimentalement et de les analyser par des approches issues de disciplines complémentaires allant de la physique ultrasonore, de la dynamique non linéaire des microbulles, de la biologie cellulaire, de simulations de dynamique moléculaire et la modélisation acoustique.

Coordinateur du projet

Monsieur Ayache Bouakaz (Imagerie et Cerveau)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UMR 8203 CNRS Laboratoire de vectorologie et thérapeutiques antitumorales
UMR Inserm U930 Imagerie et Cerveau
UMR 7565 SRSMC CNRS Structure et Réactivité des Systèmes Moléculaires Complexes

Aide de l'ANR 429 720 euros
Début et durée du projet scientifique : janvier 2015 - 36 Mois

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