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Induction de réponses cellulaires T avec l’âge avancé – PriCelAge

Induction de réponses cellulaires T avec l’âge avancé

L'espérance de vie en France a presque doublé au cours du siècle dernier. Cependant, les personnes âgées présentent un taux élevé d'infections sévères, de maladies auto-immunes ou de cancers par rapport aux sujets plus jeunes. Ce phénomène est très certainement relié au déclin du système immunitaire avec l'âge. Les altérations de la capacité à induire une réponse immunitaire peuvent aussi expliquer l'efficacité réduite de la vaccination chez les personnes âgées.

Altération du compartiment des lymphocytes T naïfs avec l’âge avancé

L'immunité cellulaire, médiée par les lymphocytes T, est très importante dans la réponse de l'hôte à différents pathogènes et aux cancers. Le compartiment des lymphocytes T naïfs est essential car il représente la base pour l'induction de réponses des lymphocytes T. Notre hypothèse est que l’altération quantitative et qualitative du compartiment des lymphocytes T naïfs joue un rôle clef dans les défauts du système immunitaire associés à l’âge avancé. l'objectif de notre projet est donc d'effectuer une caractérisation complète des lymphocytes T naïfs chez les personnes âgées (>75 ans), et de leur capacité à induire des réponses lymphocytaires de novo.

À cette fin, nous mettons en place des approches analytiques immunologiques de pointe, pour générer des informations pertinentes sur les caractéristiques quantitatives et qualitatives des lymphocytes T naïfs à partir d'échantillons de sang. Notamment, à l’aide d’une approche in vitro en laboratoire, nous allons tester directement l'effet d’adjuvants potentiels qui pourraient favoriser l'induction de réponses lymphocytaires T dans les populations âgées.

Nos résultats montrent dès à présent des capacités réduites d'activation, de prolifération et de différenciation en cellules effectrices de lymphocytes T CD8+ naïfs chez la personne âgée.

A terme, nous essayerons de trouver les moyens d'améliorer la capacité à induire des réponses lymphocytaires de novo chez la personne âgée, pour ainsi définir des stratégies visant à augmenter l'efficacité de la vaccination dans cette population.
En somme, notre compréhension du déclin de la compétence immunitaire avec l'âge avancé chez l’homme soutiendra le développement de nouveaux outils de diagnostic et l'exécution d’études cliniques pour améliorer la vaccination et à la formulation adjuvant.

Lissina A, Briceño O, Afonso G, Larsen M, Gostick E, Price DA, Mallone R, Appay V. Priming of Qualitatively Superior Human Effector CD8+ T Cells Using TLR8 Ligand Combined with FLT3 Ligand. J Immunol. 2016 Jan 1;196(1):256-63.

Briceño O, Lissina A, Wanke K, Afonso G, von Braun A, Ragon K, Miquel T, Gostick E, Papagno L, Stiasny K, Price DA, Mallone R, Sauce D, Karrer U, Appay V. Reduced naïve CD8+ T-cell priming efficacy in elderly adults. Aging Cell. 2016 Feb;15(1):14-21.

Alanio C, Nicoli F, Sultanik P, Flecken T, Perot B, Duffy D, Bianchi E, Lim A, Clave E, van Buuren MM, Schnuriger A, Johnsson K, Boussier J, Garbarg-Chenon A, Bousquet L, Mottez E, Schumacher TN, Toubert A, Appay V, Heshmati F, Thimme R, Pol S, Mallet V, Albert ML. Bystander hyperactivation of preimmune CD8+ T cells in chronic HCV patients. Elife. 2015 Nov 14;4.

Grâce aux progrès en médecine et santé publique, l’espérance de vie en France a quasiment doublé au cours du dernier siècle. L’augmentation de la durée de vie représente cependant un défi pour notre société. L’âge avancé est accompagné d’une augmentation des maladies chroniques conduisant à une baisse de la qualité de vie. Le déclin du système immunitaire avec l’âge est perçu comme un facteur clef à la base de ces phénomènes. L’âge avancé est en effet associé à de multiples altérations des cellules et des organes du système immunitaire, communément regroupées sous le terme immunosénescence, et pouvant expliquer l’efficacité réduite de la vaccination chez la personne âgée. Ce projet est fondé sur la conviction que la compréhension du vieillissement immunitaire est une priorité en santé publique, avec des implications importantes pour la prévention des maladies infectieuses, et l'optimisation de l'efficacité vaccinale chez la population âgée.

L’immunité cellulaire, médiée par lymphocytes T CD8+ et CD4+, est essentielle pour la réponse immunitaire de l'hôte contre divers pathogènes et le contrôle de cellules tumorales. Avec l'âge, le compartiment des cellules T est caractérisé par une proportion croissante de populations mémoires oligoclonales et très différenciées avec des télomères courts et une capacité limitée de prolifération, c.a.d. approchant la sénescence réplicative. Il est également prouvé que le vieillissement compromet la capacité fonctionnelle des cellules dendritiques. L’ensemble de ces changements peut limiter la capacité de la réponse immunitaire cellulaire à induire des réponses efficaces contre des nouveaux antigènes avec l’âge. Bien qu'il soit clair que des cellules T CD8+ et CD4+ spécifiques d’antigène peuvent être induites chez l'homme par la vaccination, le défi est maintenant d'améliorer l'immunogénicité et l’efficacité de vaccins chez les personnes âgées et les patients immunodéprimés.

Le compartiment des lymphocytes T naïfs représente la base de l'induction de réponses cellulaires T. Bien qu'il soit établi que l'âge avancé est lié à une involution du thymus et à une réduction de la production de cellules T naïves, les propriétés fines des cellules T naïves chez les personnes âgées restent peu caractérisées. Notre hypothèse est que le déclin quantitatif et qualitatif des compartiments cellulaires T CD8+ et CD4 naïfs dans l'âge avancé conduit à une capacité sous-optimale pour induire des réponses lymphocytaires T efficaces spécifiques d’antigènes. Les objectifs de notre projet sont donc d'effectuer une caractérisation fine des cellules T CD8+ et CD4+ naïves chez les personnes âgées, et les jeunes adultes thymectomisés (c.a.d. présentant des signes de vieillissement prématuré), et d’examiner les moyens d'améliorer l'initiation de réponses lymphocytaires T de novo, afin d’améliorer l'efficacité vaccinale basée sur les cellules T dans ces populations. À cette fin, nous proposons d'appliquer des approches analytiques originales, actuellement développées par nos groupes, afin de générer des informations pertinentes sur les caractéristiques quantitatives et qualitatives des cellules T naïves et leur capacité à induire des réponses lymphocytaires efficaces, à partir d'échantillons sanguins de personnes de donneurs. Nous testerons l'effet d’adjuvants spécifiques qui pourraient aider à compenser les défauts immunitaires observés et favoriser l'induction de réponses lymphocytaires T chez la personne âgée. De plus, nos stratégies de surveillance immunitaire seront évaluées pour leur utilisation comme outils diagnostiques in vitro lors de futures études vaccinales. Notre compréhension du déclin de la compétence immunitaire avec le vieillissement appuiera le développement de nouveaux outils diagnostiques et l'exécution d’études cliniques pour améliorer la vaccination avec l'âge chez l'homme.

Coordinateur du projet

Monsieur Victor Appay (Institut national de la santé et de la recherche médicale)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM Institut national de la santé et de la recherche médicale
AP-HP Assistance publique - Hôpitaux de Paris
INSERM Institut national de la santé et de la recherche médicale
INSERM Inserm

Aide de l'ANR 509 889 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2014 - 36 Mois

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