DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

LES CELLULES TUFT INTESTINALES: DE NOUVEAUX ACTEURS DANS LA REGULATION IMMUNE DE L'INTESTIN – IMMUNOTUFT

Fonction des cellules tuft intestinales

Les cellules tuft ont été identifiées dans l'épithélium intestinal depuis environ 60 ans mais leur fonction est restée mystérieuse jusqu'ici. Nous avons développé de nouveaux modèles permettant l'analyse fonctionnelle des cellules tuft.

Rôle des cellules tuft dans les réponses de type 2 lors d'une infection parasitaire

Nos données préliminaires suggèrent un rôle des cellules tuft pendant la réponse de défense de l'organisme après une infection avec des parasites entériques. Nous combinerons des approches in vitro et in vivo pour analyser la contribution des cellules tuft intestinales dans la réponse immune de type 2 contre l'helminthe Nippostrongylus brasiliensis.

Biologie cellulaire, génétique, tri cellulaire, RNA-Seq, Immunohistochimie, culture cellulaire

Nous avons identifié la première fonction des cellules tuft intestinales, qui constituent un relai essentiel pour activer la réponse immunitaire après une infection parasitaire. Nous avons aussi identifié le premier facteur de transcription requis spécifiquement pour la différenciation des cellules tuft.

La fonction des cellules tuft dans la réponse de type 2 dans le contexte d'infection parasitaire suggère un rôle potentiellement important dans les allergies et l’asthme.

Gerbe F., Sidot E., Smyth D. J., Ohmoto M., Matsumoto I., Dardalhon V., Cesses P., Garnier L., Pouzolles M., Brulin B., Bruschi M., Harcus Y., Zimmermann V. S., Taylor N., Maizels R. M. and Jay P. : Intestinal epithelial tuft cells initiate type 2 mucosal responses to helminth parasites. Nature, vol. 529 : 226-230 (2016).

Les organismes vivants doivent s’adapter aux changements incessants de leur environnement. L’épithélium intestinal représente la principale interface entre notre organisme et son environnement (environ 200 mètres carrés). Le contenu de l’intestin peu varier de façon importante, non seulement en fonction de la quantité et nature des aliments, mais aussi en terme de composés potentiellement dangereux (mutagènes, allergènes, substances toxiques), microbes et parasites. Chez l’homme, la localisation de 70% des immunocytes dans l’intestin souligne l’importance de l’épithélium intestinal comme site d’entrée de composés et d’organismes pathogènes. Cependant, la perception et l’échantillonnage de matériel luminal par les cellules épithéliales et/ou les cellules immunitaires sous-jacentes ne sont que partiellement compris à ce jour.
Notre compréhension actuelle du rôle défensif de l’épithélium intestinal implique (i) des mécanismes non-immunitaires, tels que la sécrétion d’une couche de mucus protecteur ; (ii) la production de facteurs innés comme les lysozyme, défensines alpha et béta, et molécules ß apparentées à la résistine par les cellules de Paneth situées dans les cryptes intestinales et constituant la source majeure de protéines antimicrobiennes dans l’intestin ; et (iii) l’échantillonnage et la translocation d’antigènes luminaux par des cellules épithéliales spécialisées, les cellules microfold (M) couvrant les follicules lymphoïdes de l’intestin, pour présentation aux cellules dendritiques et lymphocytes sous-jacents.
Les cellules épithéliales jouent aussi des rôles importants dans l’induction de l’immunité adaptée, et plus particulièrement dans les réponses immunes impliquant des cellules T de type Th2 durant les infections parasitaires. Les cellules Th2 sécrètent des cytokines comme l’IL-4, IL-5, IL-13 et IL-21, et ces lymphocytes effecteurs sont critiques dans la protection de l’organisme contre les vers parasitaires de la famille des helminthes. Ils promeuvent aussi la réponse pathologique associée aux allergies.
Dans ce projet, nous interrogerons la fonction des cellules tuft dans le conditionnement de l’immunité intestinale. Ce type cellulaire, découvert depuis plus d’un demi-siècle, possède une morphologie unique avec une touffe de microvillosités apicales qui se projette dans la lumière intestinale. Cependant, l’absence de marqueurs spécifiques a fait que ces cellules ont été ignorées jusqu’à présent dans les analyses fonctionnelles de l’épithélium intestinal, y compris dans des modèles génétiquement modifiés. Leurs seules fonctions connues ou supposées sont leur capacité de produire des molécules de signalisation telles que des protanoïdes et des opioïdes, et leur propriété potentielle de cellules souches. Nous avons récemment caractérisé les cellules tuft intestinales, qui trouvent leur origine dans les cellules souches Lgr5+ de la base de la crypte. En conséquence, l’épithélium intestinal, connu jusque-là pour contenir quatre types cellulaires différenciés (les entérocytes absorbant les nutriments, cellules caliciformes produisant du mucus, cellules entéroendocrines sécrétant des hormones et cellules de Paneth produisant des peptides antimicrobiens), inclue en fait un cinquième type cellulaire, dont la fonction reste à élucider. Des données issues de notre laboratoire, ainsi que d’autres, suggèrent que les cellules tuft perçoivent le contenu luminal intestinal, et régulent le comportement de cellules voisines et des cellules souches intestinales. En particulier, nos données les plus récentes indiquent un rôle critique des cellules tuft intestinales dans la régulation des réponses immunitaires dans l’intestin. Le but principal de ce projet est de caractériser le rôle des cellules tuft intestinales dans la défense de l’organisme à l’interface entre le système immunitaire et l’environnement.

Coordinateur du projet

Monsieur Philippe JAY (Institut de Génétique Fonctionnelle de Montpellier)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS Institut de Génétique Fonctionnelle de Montpellier
CNRS Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier-CNRS

Aide de l'ANR 528 000 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2014 - 36 Mois

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