DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

Ontogénie et homéostasie des macrophages dans le diabète et l’obésité – FATMAC

FATMAC

Macrophage ontogenèse et homéostasie dans l'obésité et le diabète

enjeux et objectif

1.1. Cartographier l'ontogénie et l'homéostasie de la FM pendant le stress métabolique. <br />2.2. Déterminer le rôle spécifique de la FM proliférative dans le stress métabolique et la DT2. <br />3.3. Évaluer le rôle de c-Jun dans l'homéostasie par MF pendant le stress métabolique et le T2D.

1.1. Cartographier l'ontogénie et l'homéostasie de la FM pendant le stress métabolique.
Nous avons proposé d'utiliser un outil unique de cartographie génétique des graisses, la souris Ubow (Ghigo et al., 2013), pour étudier l'ontogénie et l'homéostasie de la MF dans les tissus métaboliques in situ dans des conditions de stress métabolique. Cette souris permet la cartographie simultanée de l'ontogénie, de la prolifération et de la localisation anatomique de la FM.
2.2. Déterminer le rôle spécifique de la FM proliférative dans le stress métabolique et la DT2.
Nous avons mis au point un outil génétique qui permet d'isoler spécifiquement les cellules qui prolifèrent activement dans les tissus à partir du rapport de fusion récemment mis au point par le CycB1-GFP (Klochendler et al., 2012). Nous avions l'intention d'utiliser cette souris pour isoler et définir la signature transcriptionnelle de la MF proliférante par rapport à leurs homologues quiescents dans différents tissus sous stress métabolique. Nous modifierons également cette stratégie afin de développer un outil génétique permettant l'ablation spécifique et inductible de la MF proliférante in vivo, basée sur l'expression macrophagique restreinte de la fusion CycB1-DTA (toxine diphtérique A). Nous utiliserons cette stratégie pour ablater la MF proliférante et évaluer leur contribution aux paramètres de stress métabolique et au développement du T2D.
3.3. Évaluer le rôle de c-Jun dans l'homéostasie par MF pendant le stress métabolique et le T2D.
Sur la base de nos données préliminaires, nous vérifierons l'hypothèse selon laquelle le facteur c-Jun du groupe AP-1 régule la prolifération de MF pendant le stress métabolique. L'inactivation de ce facteur de transcription et les effets subséquents sur l'accumulation et l'activation de la FM pendant le stress métabolique nous donneront d'importantes informations sur les mécanismes moléculaires qui régulent la fonction de la FM dans le développement du T2D.

1.1. Cartographier l'ontogénie et l'homéostasie de la FM pendant le stress métabolique.
Progrès; Nos études précédentes ont montré que le transgène Ubow n'est pas activé efficacement dans tous les macrophages tissulaires avec les souris transgéniques crées spécifiques des macrophages que nous avons utilisées. Nous développons actuellement de nouvelles souris cre mice pour répéter ces expériences qui devraient être disponibles d'ici la fin de cette année.
2.2. Déterminer le rôle spécifique de la FM proliférative dans le stress métabolique et la DT2.
Progrès; Nos études précédentes ont montré que la souris CycB1-reporter n'est pas efficace pour mesurer la prolifération des macrophages, en raison des faibles niveaux d'expression de la protéine fluorescente rapportrice. Nous essayons maintenant d'établir des protocoles d'étiquetage métabolique pour suivre la prolifération des macrophages dans les tissus.
3.3. Évaluer le rôle de c-Jun dans l'homéostasie par MF pendant le stress métabolique et le T2D.
Progrès: Les données que nous avons déjà rapportées précédemment ont montré que Jun joue un rôle important dans l'accumulation de macrophages résidant dans les tissus matures chez des souris adultes en bonne santé. Il est intéressant de noter que Jun n'affecte pas l'accumulation de monocytes ou de macrophages dérivés de monocytes, ce qui suggère que Jun pourrait affecter spécifiquement l'ensemencement de macrophages tissulaires d'origine embryonnaire ou la persistance de macrophages matures différenciés en phase terminale. Nous étendons maintenant cette analyse aux tissus métaboliques pendant le stress.

Nous espérons que ces études nous permettront de mieux comprendre la biologie des macrophages dans des conditions de stress métabolique et d'identifier de nouvelles cibles moléculaires ayant un potentiel d'intervention thérapeutique dans des maladies métaboliques telles que le T2D.

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Les maladies métaboliques, comme le diabète de type 2 ( DT2 ) et l'athérosclérose, représentent un problème de santé majeur du 21ème siècle dans les sociétés occidentales. L'un des facteurs du développement de ces maladies est le stress métabolique causé par un régime alimentaire riche en graisses. Les macrophages sont fortement liés aux pathologies des maladies métaboliques, mais l'ontogénie et l'homéostasie des macrophages dans le contexte du stress métabolique n'ont pas été étudiées. Dans ce projet, nous examinerons les mécanismes qui régulent l'homéostasie des macrophages dans les modèles de maladies métaboliques d’origine génétique et alimentaire ainsi que dans le DT2 en utilisant des techniques de pointe d’imagerie et de biologie moléculaire nous permettant de suivre l'ontogénie et le comportement des macrophages in vivo. Nous étudierons les mécanismes moléculaires qui régulent l'homéostasie des macrophages dans ces conditions et plus spécifiquement le rôle du facteur de transcription c-Jun dans l'homéostasie et la fonction des macrophages au cours du stress métabolique et du développement du DT2 . Nous espérons que ces études étendront notre compréhension de la biologie des macrophages dans des maladies liées au stress métabolique et permettront d'identifier de nouvelles cibles moléculaires ayant un potentiel thérapeutique dans les maladies métaboliques telles que le diabète de type 2.

Coordinateur du projet

Centre National de la Recherche Scientifique délégation Provence et Corse_Centre d'Immunologie de Marseille Luminy (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale_Institut Mediterranéen de la Médecine Moléculaire
Centre National de la Recherche Scientifique délégation Provence et Corse_Centre d'Immunologie de Marseille Luminy

Aide de l'ANR 450 000 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2014 - 48 Mois

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