CONTROLE TEMPOREL DES RESEAUX GÉNIQUES EPIDERMIQUES: UNE APPROCHE INTÉGRATIVE MULTI-ÉCHELLES – ChronoNet

Un problème central en biologie est de comprendre ce qui cause qu'une partie des cellules d'un embryon adoptent un comportement spécifique, alors qu'en même temps les cellules voisines en adoptent d'autres, radicalement différents. On comprend aujourd’hui assez bien les mécanismes conduisant à l'expression régionalisée des gènes, pour définir quelles cellules vont enclencher un programme de différentiation spécifique. Les mécanismes qui contrôlent à quel moment un programme de différentiation doit s'exécuter restent par contre singulièrement mal connus.

Le contrôle temporel du développement implique des mécanismes génétiques, e.g. l'horloge de segmentation vertébrée. D'autres mécanismes systémiques doivent assurer la synchronisation entre tissus, et à l'échelle de l'organisme entier, pour assurer des transitions développementales, comme la puberté chez l'homme. La modification temporelle de séquences développementales a un large spectre de conséquences, depuis des problèmes néonataux, jusqu'à l'évolution des espèces. Comprendre comment les programmes temporels intrinsèques (génétiques) et extrinsèques (systémiques) interagissent à l'échelle moléculaire représente donc un enjeu fondamental pour décrypter comment un organisme se développe en interaction avec son environnement.

Nous abordons cette question par l'étude de la différenciation de l'épiderme de drosophile. La formation des trichomes épidermiques est bien établie comme un puissant modèle d'étude, à la fois de la différentiation morphologique et de l'évolution, dans un des cadres de développement les mieux compris. Nous disposons d'une rare connaissance des mécanismes moléculaires qui: i) spécifient progressivement quelles cellules embryonnaires vont former des trichomes, ii) déclenchent une batterie d'effecteurs cellulaires responsables du remodelage des cellules. Ce programme de différentiation épidermique doit cependant être réactivé à intervalle régulier au cours du développement post-embryonnaire; au cours de deux cycles de mue pour l'accroissement de la taille larvaire, puis à la métamorphose, où les organes larvaires sont remplacés par la formation et la différentiation des tissus adultes. Ces transitions développementales sont contrôlées par une hormone stéroïde, l'ecdysone. Des travaux récents montrent que l'ecdysone fournit un contrôle temporel systémique, intégrant des informations tant du milieu intérieur (croissance tissulaire, taille de l'organisme), que de l'environnement (nutrition, lumière). Comprendre les mécanismes de synchronisation de la différentiation de l'épiderme offre donc l'opportunité de connecter les composants génétiques et systémiques du contrôle temporel du développement.

Notre but est de découvrir et modéliser les systèmes moléculaires qui dirigent l'exécution répétée d'une séquence développementale (différenciation de l'épiderme), et définir les conséquences des modifications du développement et de l'environnement. Notre stratégie est basée sur une approche intégrative, multiéchelle, de biologie des systèmes, combinant les expertises complémentaires d'un consortium multidisciplinaire. Il rassemble des spécialistes de génétique moléculaire et physiologie fonctionnelle, de l'imagerie quantitative du vivant, physique statistique, bioinformatique et modélisation mathématique. Les réussites de chaque membre et un ensemble robuste de résultats préliminaires soutiennent la faisabilité de ce projet, et de son potentiel pour des avancées significatives dans la compréhension générale du contrôle temporel du développement.

Nos objectifs spécifiques sont:
1) identifier l'ensemble génomique des éléments régulant la temporalité de différentiation épidermique et sa synchronisation avec le développement de l'organisme et l'environnement,
2) découvrir les mécanismes de coordination entre la morphogénèse du tissu et sa différentiation,
3) décrypter et modéliser comment les signaux temporels implémentent différents niveaux de régulation génomique.