DS0401 - Une nouvelle représentation du vivant

Contrôle de la taille et de la division cellulaires – CellSize

Comment les cellules de levure et de mammifère contrôlent leur taille

Une question majeure en biologie est celle du contrôle de la taille des cellules et de sa coordination avec la division. Nous avons décrit une nouvelle voie de contrôle de la taille cellulaire chez la levure reposant sur une gradient spatial de la kinase Pom1/DYRK qui influence au travers de la kinase Cdr2/SAD, une voie de régulation de Wee1 pour l'entrée en mitose. Comment le système Pom1/Cdr2 fonctionne n'est pas compris et d'autres senseurs de taille peuvent fonctionner en parallèle.

Comprendre le contrôle de la taille de la cellule chez la levure et les cellules de mammifère et son couplage avec la mécanique et la croissance cellulaire.

Nos objectifs étaient de déterminer comment la taille de la cellule est mesurée et couplée avec la progression du cycle cellulaire et d’étudier les relations entre la mécanique cellulaire, la croissance et la progression du cycle.

Nous avons utilisé des levures et des cellules de mammifère et développé de nouvelles méthodes pour suivre la progression du cycle cellulaire dans des cellules uniques, mesurer la taille de la cellule et les propriétés mécaniques de la paroi cellulaire (épaisseur, élasticité) pendant la croissance et les changements de forme ainsi qu’en contrôlant la croissance de cellules uniques par des traitements mécaniques et chimiques. Ces méthodes ont été combinées à des modélisations mathématiques de la croissance cellulaire.

Nos études ont premièrement défini de nouveaux mécanismes moléculaires qui opèrent dans le système Pom1/Cdr2 de contrôle de la taille de la cellule chez la levure i/ pour promouvoir l’inhibition d’entrée en mitose dépendante de Wee1 jusqu’à ce que les cellules soient assez longues ; ii/ pour réinitialiser le système Pom1/Cdr2 dans les cellules filles après la division grâce à la cascade de signalisation SIN. Ils ont aussi démontré l’absence de contrôle de la taille à la transition G1/S du cycle cellulaire.
Nos études ont deuxièmement démontré les relations complexes entre la croissance, la mécanique et la polarité. Ceci s’illustre dans le contrôle de l’élongation des cellules uniques et de ses conséquences sur la régulation de la taille pendant le cycle cellulaire.
Troisièmement, nous études ont montré que les cellules de mammifère gonflent en mitose par diminution de leur densité, ce qui pourrait contribuer à leur arrondissement. Elles ont aussi démontré que le volume cellulaire ajouté en un cycle n’est pas corrélé avec la taille de la cellule à la naissance, selon un mécanisme homéostatique dénommé « addition ».

Ce projet de biologie cellulaire fondamentale a été coordonné par Anne Paoletti (UMR144 CNRS-Institut Curie) qui implique Matthieu Piel (UMR144 CNRS-Institut Curie) et Nicolas Minc (Institut Jacques Monod, UMR7592 CNRS-Université Paris Diderot). Il a été sélectionné en 2014 et a reçu un financement de 412672 € sur une durée de 4 ans pour un coût total du projet de 1812072 €.

Notre travail a permis la production de 9 articles originaux, 3 revues et 2 articles de methode.
Cadart C, Monnier S, Grilli J, Sáez PJ, Srivastava N, Attia R, Terriac E, Baum B, Cosentino-Lagomarsino M, Piel M. 2018. Nat Commun. 9(1):3275.
Haupt A, Ershov D and Minc N, 2018 Current Biology, 28(20):3342-3351.
Davì V, Tanimoto H, Ershov D, Haupt A, De Belly H, Le Borgne R, Couturier E, Boudaoud A and Minc N., (2018) Developmental Cell, 45, 2, p170–182.
Haupt A and Minc N., 2018 J Cell Sci. 131(6). pii: jcs214015. Review article
Haupt A and Minc N, 2017 Mol. Biol. Cell. 28(1):210-220
Rincon SA, Estravis M, Dingli F, Loew D, Tran PT, Paoletti A. 2017 Current Biology 2017; 27:534-542.
Rincon SA, Paoletti A. (2016) 2016. 53:28-38. Review article.
Cadart C, Zlotek-Zlotkiewicz E, Venkova L, Thouvenin O, Racine V, Le Berre M, Monnier S, Piel M. 2017. Methods Cell Biol 139:103-120. Method article
Bonazzi* D, Haupt* A, Tanimoto H, Delacourt D, Salort D, Minc N, 2015 Curr Biol 25(20):2677-83.
Davì V and Minc N, 2015 Curr Opinion Microbiology 28:36-45. Review
Zegman Y, Bonazzi D, Minc N, 2015. Methods Cell Biol; 125:423-36. Method article
Guzmán-Vendrell M, Rincon SA, Dingli F, Loew D, Paoletti A. 2015 J Cell Sci. Aug 1;128(15):2842-53
Zlotek-Zlotkiewicz E, Monnier S, Cappello G, Le Berre M, Piel M. 2015. J Cell Biol. Nov 23;211(4):765-74.
Cadart C, Zlotek-Zlotkiewicz E, Le Berre M, Piel M, Matthews HK. 2014 Apr 28;29(2):159-69.

Une question fondamentale en biologie qui reste à résoudre est comment les cellules mesurent leur taille et coordonnent leur taille avec la machinerie du cycle de division cellulaire pour contrôler l’homéostasie de la taille de la cellule. Récemment, nous avons identifié un premier mécanisme moléculaire régulant l’homéostasie de la taille de la cellule chez la levure S. pombe. Ce mécanisme du gradient spatial de la kinase DYRK Pom1 qui émane du cortex des pôles de la cellule. Ce gradient influence l’activité d’une voie de régulation de l’entrée en mitose dépendant de Wee1 contrôlée par Cdr2, appartenant à la famille des SAD kinases, qui s’assemble en nœuds au cortex médian de la cellule. Ce mécanisme contribue aussi à la détection du milieu de la cellule et favorise la division médiane afin de produire deux cellules filles de longueur identique à la naissance. Comment le module Pom1-Cdr2 fonctionne n’est pas compris moléculairement. De plus, d’autres senseurs de la taille pourraient agir en parallèle pour conférer plus de robustesse au contrôle de l’homéostasie de la taille de la cellule et doivent être identifiés. Nous proposons d’utiliser la génétique excellente de la levure S. pombe et de développer des approches innovantes basées sur la micro-fabrication pour contrôler et manipuler le volume cellulaire afin de 1/ comprendre comment le système Pom1-Cdr2 contrôle l’entrée en mitose et s’il s’agit comme senseur actif de la taille des cellules ; 2/étudier les mécanismes de contrôle de la taille en G1/S; 3/ étudier les relations croisées entre la mécanique et le cycle cellulaire ; 4/ explorer les mécanismes de contrôle de la taille dans les cellules de mammifère. Ce projet interdisciplinaire aboutira à des avancées conceptuelles importantes sur la question fondamentale du contrôle de la taille de la cellule chez la levure et dans les cellules de mammifères. Il aura un large impact sur notre compréhension des principes fondamentaux régissant le fonctionnement de tous types de cellules. Il pourrait aussi ouvrir de nouvelles options en medicine, en particulier dans le domaine du cancer où la division, la croissance et le volume cellulaires font l’objet d’importantes dérégulations.

Coordinateur du projet

Madame Anne PAOLETTI (INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

IC1 INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE
IC2 INSTITUT CURIE - SECTION DE RECHERCHE
IJM Institut Jacques Monod

Aide de l'ANR 412 672 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2014 - 36 Mois

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