Modélisation Hybride Formelle du Temps pour la Biologie des Horloges Circadiennes et la Chronopharmacologie – HYCLOCK

Les équipes théoriques développent de nouvelles méthodes formelles et utilisent des logiques hybrides dans lesquelles le temps continu coexiste avec des états discrets. Les équipes expérimentales utilisent des technologies permettant de suivre en temps réel l'horloge circadienne et le cycle cellulaire à l'échelle de l'organisme, de populations cellulaires ou de cellules uniques.

Hyclock a obtenu un premier modèle hybride pour le cycle cellulaire mammifère. Des avancées ont également été obtenues avec de nouvelles approches permettant la modélisation du réseau de l'horloge circadienne mammifère. Enfin, la modélisation d'oscillateurs couplés montre comment le cycle cellulaire pourrait influencer l'horloge circadienne.

HyClock devrait apporter une approche générale et innovante ainsi que de nouvelles informations et des outils qui seront précieux à la fois pour la modélisation du temps biologique et la personalisation future de la chronothérapeutique.

1. Behaegel J, Comet JP, Bernot G, Cornillon E and, Delaunay F. A hybrid model of cell cycle in mammals. J Bioinform Comput Biol. 2016; Feb;14(1):1640001.

2. Ribeiro T, Magnin M, Inoue K and, Sakama C, «Learning Delayed Influences of Biological Systems«, Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2015; vol 2, 81,

3. Feillet C, van der Horst GT, Levi F, Rand DA, Delaunay F. Coupling between the Circadian Clock and Cell Cycle Oscillators: Implication for Healthy Cells and Malignant Growth. Front Neurol. 2015; vol 6:96.

Le système circadien des mammifères contrôle rythmiquement la plupart des fonctions comportementales et physiologique au cours des 24 h. Ce système fonctionne grâce à des oscillateurs moléculaires présents dans pratiquement toutes les cellules et contrôlés par un réseau génétique. Les oscillations de ces horloges circadiennes sont synchronisées par des signaux externes et internes et coordonnent en aval des processus cellulaires importants comme la signalisation, le cycle cellulaire et le métabolisme. Alors que les composants moléculaires des horloges circadiennes sont assez bien connus, nous sommes encore loin de comprendre comment le mécanisme d’horloge est intégré avec d’autres processus cellulaires importants pour assurer une coordination temporelle optimale aux niveaux moléculaire, cellulaire et physiologique. Cette question est centrale car la désynchronisation ou disruption circadienne que l’on observe par exemple chez des travailleurs en horaires décalés compromet leur santé et leur bien-être. Ainsi des résultats cliniques et expérimentaux renforcent de plus en plus l’hypothèse qu’une mauvaise coordination circadienne est un facteur de risque pour des pathologies telles que les cancers, les désordres cardio-métaboliques et inflammatoires ainsi que certains troubles du sommeil. Par ailleurs, la tolérance et l’efficacité des traitements sont fortement influencées par l’heure d’administration parce que le système circadien contrôle aussi la pharmacologie des médicaments. De ce fait, le concept de chronotherapie a pour but d’intégrer le temps circadien et la pharmacologie pour améliorer l’index thérapeutique des médicaments via une administration à l’heure optimale. L’organisation en réseau génétique et la nature dynamique du mécanisme d’horloge circadienne rendent difficile la compréhension de son comportement lorsqu’il est couplé avec des voies d’entrée et de sortie ou d’autres réseaux oscillants, en utilisant uniquement des approches expérimentales. Nous avons précédemment combiné avec succès des approches expérimentales et mathématiques pour (i) fournir la preuve de principe dans un contexte préclinique, que la modélisation basée sur des données circadiennes peut prédire l’heure optimale d’administration de l’irinotécan et ainsi améliorer sa tolérabilité et (ii) démontrer les conséquences du couplage entre l’horloge circadienne et le cycle cellulaire sur le comportement dynamique du système dans les cellules en prolifération. Bien que ces approches de biologie des systèmes soient potentiellement très prometteuses, les méthodes de modélisation actuelles souffrent d’importantes limitations car elles n’ont pas été développées pour les réseaux génétiques impliquant le temps chronométrique tandis que l’estimation des valeurs des paramètres reste difficile. Le projet HyClock réunit une équipe multidisciplinaire d’experts en informatique, modélisation mathématique, chronobiologie et chronothérapie pour développer de nouvelles méthodes formelles et un cadre de modélisation hybride, qui seront appliqués à l’analyse et la compréhension de l’horloge circadienne des mammifères. Cette nouvelle stratégie de modélisation sera d’abord utilisée pour prédire et analyser comment le système couplé horloge-cycle cellulaire répond à des synchroniseurs physiologiques dans les cellules saines et quelles en sont les conséquences en termes de prolifération. Nous étudierons ensuite in vivo à partir de simulations numériques issues de la modélisation hybride comment nous pouvons renforcer la coordination circadienne de l’hôte par la synchronisation, de manière à améliorer la tolérabilité des traitements en utilisant comme molécules modèles l’everolimus (inhibiteur mTOR) et de l’ironotécan (inhibiteur Top1). Hyclock développera ainsi une approche générale et innovante et fournira des informations et des outils précieux pour la modélisation du temps biologique et pour le développement prévisible de la chronothérapie personnalisée.