ETUDE DES EVENEMENTS PATHOGENIQUES PRECOCES AU COURS DE LA FIEVRE DE LASSA CHEZ LE SINGE CYNOMOLGUS ET IDENTIFICATION DE MARQUEURS BIOLOGIQUES D'INFECTION – PRECOLAS

Parmi les maladies infectieuses émergentes, les fièvres hémorragiques virales (FHV) constituent un exemple parfait de la menace représentée par ces maladies pour les sociétés civiles et militaires. Leur incidence croissante, leur sévérité, leur diagnostic difficile, la méconnaissance de leur pathogenèse, le manque de traitement et de vaccin et la nécessité d’un confinement maximum font de ces maladies un problème majeur de santé publique, exacerbé par l’utilisation possible de ces agents comme armes biologiques. Il est donc urgent d’étudier les FHV pour comprendre la pathogenèse de l’infection fatale et identifier les réponses de l’hôte impliquées dans le contrôle de la maladie. Ces résultats permettront de développer des approches thérapeutiques et prophylactiques, d’identifier des marqueurs précoces d’infection et d’améliorer le diagnostic précoce pour optimiser la gestion des épidémies et augmenter les chances de survie des patients. Parmi les FHV, la fièvre de Lassa (FL) est la plus inquiétante à cause de son endémicité et du nombre élevé de cas. La FL est causée par le virus Lassa (LASV), un Arénavirus de l’ancien monde. Il est endémique en Afrique de l’Ouest où il cause 300 000 cas par an incluant 5 000 à 6 000 morts. Nous proposons ici d’étudier la pathogenèse des FHV en utilisant la FL chez le singe cynomolgus comme modèle, avec une attention particulière pour les évènements très précoces. Le tropisme viral, la physiopathogenèse et les réponses immunes seront étudiées au cours de l’infection, y compris pendant la période d’incubation. Des approches transcriptomiques, protéomiques, immunohistologiques et immunologiques seront mises en œuvres pour (1), identifier des marqueurs précoces d’infection, pour pouvoir confirmer l’infection, isoler les patients et leur prodiguer des soins adaptés ; (2), déterminer le tropisme viral au cours de l’infection pour améliorer le diagnostic, comprendre l’histoire naturelle du virus chez son hôte et permettre de nouvelles approches thérapeutiques ; (3), caractériser les évènements pathogéniques précoces qui mènent au syndrome hémorragique, à la défaillance multi-viscérale et au choc terminal pour comprendre la physiopathogenèse des FHV, identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et optimiser l’utilisation des traitements symptomatiques ; (4), identifier les réponses immunes impliquées dans le contrôle de l’infection et dans l’issue fatale pour mettre en évidence le rôle de mécanismes immunopathologiques et proposer des thérapies basées sur la modulation de la réponse de l’hôte et aider au développement d’un vaccin. Ce projet ambitieux et réalisé par un consortium très compétitif et unique en Europe conduira à une percée sans précédent dans le domaine des FHV, grâce à la connaissance des évènements communs à ces pathologies et aux perspectives thérapeutiques. De plus, la capacité de confirmer précocement l’infection représentera un bénéfice immédiat et important en permettant d’isoler les patients et de contrôler la dissémination virale, mais aussi d’optimiser les soins et d’augmenter le taux de survie. Ce projet est en parfaite adéquation avec les priorités de l’appel d’offre ANR-ASTRID. En effet, il conduira à une meilleure compréhension des pathogènes qui représentent une menace importante pour les sociétés civiles et militaires et sera utile à la surveillance épidémiologique. Les pistes innovantes pour le diagnostic, la prévention et la thérapie qui émergeront représenteront d’importantes contre-mesures médicales, ainsi que l’identification de biomarqueurs d’exposition pour le diagnostic pré-symptomatique. De plus, en fournissant aux Forces Armées Françaises des outils pour gérer le risque important représenté par les FHV, notre projet est en cohérence totale avec les priorités de la Délégation Générale pour l’Armement