Contributions étiologique et physiopathologique de l'impulsivité et de l'anhédonie aux troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson. – IMAPARK

- Utilisation d'une tâche de 5-choice et de delay-discounting pour évaluer respectivement l'impulsivité motrice et cognitive, ainsi que la motivation.
- Approche lésionnelle avec neurotoxine 6-OHDA afin de détruire de manière sélective les neurones dopaminergiques pour établir un modèle non moteur de la maladie de Parkinson (Drui et al., Mol Psychiatry, 2014).
- Utilisation du pramipexole, traitement dopaminergique qui induit des troubles des impulsions chez les patients parkinsoniens.
- Autoradiographie pour mesurer la fonction des récepteurs dopaminergiques au sein du striatum.
- Approches moléculaires (western blot) et électrophysiologie pour étudier les modifications de plasticité synaptique au sein du striatum.
- Etude clinique longitudinale de patients parkinsoniens avec et sans troubles du contrôle des impulsions.

Nous avons tout d'abord montrer que le traitement dopaminergique, le pramipexole, augmente fortement l'impulsivité cognitive chez les rongeurs, qu'ils présentent une lésion parkinsonienne ou non.
Cet effet comportemental pourrait être, comme le suggère nos études autoradiographiques et moléculaires, sous-tendu par des modifications importantes dans l'expression de certains récepteurs dopaminergiques et dans l'activité de certaines voies de signalisation intracellulaires connues pour être impliqués dans les processus d'addiction.
Pour la partie clinique, les patients sont en cours de recrutement et les évaluations viennent de commencer.

- Nous sommes en train de vérifier si le pramipexole aura le même effet sur une impulsivité motrice. Les premiers résultats, bien que préliminaires, suggèrent que l'effet est différent.
- Confirmations en cours de certains marqueurs moléculaires.
- Amorçage des études électrophysiologiques.
- Continuation de l'étude clinique avec évaluation neuropsychologique et imagerie fonctionnelle.

Articles scientifiques :
- Houeto JL, Magnard R, Dalley J Belin D, Carnicella S. High impulsivity trait and anhedonia: two gateways? for the development of impulse control disorders in Parkinson's disease? (2016) Front Psychiatry 7:91.

- Magnard R, Vachez Y, Carcenac C, Krack P, David O, Savasta M, Boulet S, Carnicella S. What rodent model can tell us about apathy and associated neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease? (2016) Transl Psychiatry 6:e753.

- Favier M, Carcenac C, Drui S, Vachez Y, Boulet S, Savasta M, Carnicella S. Role of dorsostriatal D3 receptors in motivational processes: implication for the neuropsychiatric symptoms in Parkinson’s disease. In revision.

La maladie de Parkinson (MP) idiopathique est une maladie neurodégénérative résultant de la perte des neurones dopaminergiques (DA) de la Substance Noire pars compacta (SNc), toutefois, ni les mécanismes neurobiologiques, ni les facteurs étiopathogéniques de cette dégénérescence sont élucidés. Sur le plan clinique, les premiers symptômes identifiés de la MP sont des déficits moteurs, associés, à des stades plus ou moins avancés, à des déficits cognitifs et psychiatriques. De plus en plus d’études montrent que ces troubles comportementaux apparaissent avant même le début des premiers symptômes moteurs et qu’ils détériorent la qualité de vie des patients, constituant un problème majeur de santé publique. Ces symptômes non moteurs incluent des altérations des processus hédoniques (diminution des comportements motivés (apathie) et dépression) et du contrôle inhibiteur s’exprimant par des comportements impulsifs/compulsifs (CIC) comme le jeu pathologique ou une consommation abusive de médicaments DA, observés chez 17% des parkinsoniens. L'épidémiologie et la phénoménologie des CIC suggèrent que l'impulsivité, qui est un comportement inadapté et caractérisé par des actions risquées ou inappropriées, sous-tendue par une hyperactivité du système dopaminergique mésolimbique, en est une entité constitutive.
Sur le plan neurobiologique, les symptômes non moteurs de la MP ont également été associés à des altérations du système DA mésolimbique. Ainsi, l'apathie et la dépression observées dans la MP résulteraient d'une diminution du tonus DA consécutive à la dénervation, tandis que les CIC seraient liés aux traitements substitutifs (Drug Related Treatment (DRT)), en particulier, ceux utilisant les agonistes DA des récepteurs D2/D3. Cependant, ces modèles ont été récemment remis en cause grâce à une étude que nous avons menée, mettant en évidence dans des rats porteurs de lésions bilatérales sélectives soit de l'aire tegmentale ventrale soit de la SNc (ne présentant aucun déficit moteur majeur afin d'étudier le rôle respectif des systèmes mésolimbique vs nigrostrié dans les processus motivationnels et affectifs), que les comportements «apathiques» proviennent spécifiquement de la perte de neurones DA de la SNc, suggérant ainsi son implication physiopathologique dans la survenue de ces symptômes. Ces données sont importantes si l’on considère que les CIC pourraient être sous tendus par des dysfonctionnements de la transmission DA impliquant les récepteurs D2/D3 et de la plasticité résultante dans la partie ventrale et/ou dorsale du striatum. L’induction de CIC, suite à une exposition chronique aux agonistes DA, pourrait donc résulter d’une interaction étroite entre le processus dégénératif de la MP et les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent la propension des individus à exprimer des CIC. Si cette hypothèse est correcte, cela pourrait signifier qu’un caractère impulsif préexistant pourrait être un facteur de risque pour développer précocement une MP couplée à une vulnérabilité accrue à développer des CIC.
Dans ce contexte, ce projet vise à une meilleure connaissance physiopathologique des CIC dans la MP et essaiera de répondre à quatre questions principales: 1) Est-ce qu’un caractère impulsif représente un facteur de risque pour développer une MP précocement avec des CIC associés? 2) Est-ce que la lésion des neurones DA de la SNc interagit avec un caractère impulsif favorisant les CIC ? 3) Est-ce que le DRT facilite l'émergence des CIC après lésion DA de la SNc chez le rat, avec ou sans impulsivité prémorbide ? 4) Quels sont les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents ?
Dans une stratégie translationnelle unique, nous combinerons des études corrélationnelles et dimensionnelles chez les patients parkinsoniens couplées avec des manipulations causales du système DA chez des rats identifiés comme impulsifs ou non, en association avec des approches neuroanatomiques, électrophysiologiques et moléculaires.