RPIB - Recherches Partenariales et Innovation Biomédicale

Optimisation de conjugués peptides-vecteurs-neurotensine ciblant le SNC pour induire l’hypothermie thérapeutique – VEC2Brain

Résumé de soumission

Les maladies du système nerveux central (SNC) sont la première cause mondiale de handicap. Le système vasculaire du SNC, appelé barrière hémato-encéphalique (BHE) limite considérablement l’adressage de médicaments aux tissus nerveux. Des stratégies d’adressage de médicaments vers le SNC sont essentielles pour améliorer les médicaments existants et permettre la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Parmi ces stratégies, on trouve le développement de molécules vecteurs qui permettent le passage à travers la BHE. Dans le cadre du précédent projet ANR VECtoBrain (2010-2013), les 4 partenaires du présent projet (VECT-HORUS, une société de biotechnologie et 3 laboratoires du CNRS, du CEA et de l'Inserm) ont mis en place un Consortium efficace pour le développement de peptides vecteurs (pVectors) qui ciblent les récepteurs impliqués dans le transport via récepteurs (RMT). L’un des récepteurs cibles était le récepteur humain des lipoprotéines de faible densité (hLDLR). Le Consortium a démontré que son pVector « lead » VH0445: i) est internalisé dans les cellules endothéliales de la BHE, ii) est impliqué dans le RMT de petites molécules organiques, de peptides et d’anticorps, iii) s'accumule efficacement dans les tissus enrichis en LDLR après administration chez la souris, iv) améliore l’adressage cérébral du paclitaxel ou de peptides qui modulent des réponses physiologiques telles que la nociception ou la température corporelle. La chimie médicinale a permis le développement d’analogues de VH0445, avec une meilleure affinité pour le LDLR, une stabilité accrue dans le sang, et une accumulation accrue in vivo pour les tissus enrichis en LDLR. Deux brevets ont été délivrés pour VH0445 et ces dérivés. Un nouveau brevet est en préparation pour un candidat-médicament.

L'objectif général du projet VEC2Brain est de poursuivre le Consortium VECtoBrain avec 2 objectifs spécifiques: 1) amener un candidat-médicament aux phases précliniques de validation; 2) poursuivre le développement de nouveaux vecteurs plus spécifiques de la BHE et du SNC.

1) Le neuropeptide neurotensine (NT) a été conjugué à VH0445. Lorsqu’administrée directement dans le cerveau, la NT induit une hypothermie corporelle. Lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse (iv) la NT est très instable dans le plasma et ne traverse pas la BHE. Les partenaires ont démontré qu’une administration iv chez la souris du conjugué VH0445-NT induit une hypothermie (-3 à -4°C de la température basale) rapide (en 10-15 min) et prolongée (2-3 heures). L’hypothermie thérapeutique modérée (HTM) est très utilisée dans les situations d'urgence pour la neuroprotection, après arrêt cardiaque, chez les nouveau-nés présentant une encéphalopathie ischémique ; des essais cliniques sont en cours pour évaluer l’intérêt de l’HTM dans les AVC. Actuellement, l’HTM est induite uniquement au moyen de dispositifs médicaux, et il n'existe pas d’alternative pharmacologique. Le premier objectif du projet VEC2Brain est d’optimiser un conjugué VH-NT comme candidat médicament validé en préclinique.

2) Il existe une demande pressante de la part de l'industrie pharmaceutique pour l'identification de récepteurs aussi spécifiques que possible de la BHE et du SNC. En effet tous les récepteurs (LRP1, LDLR, récepteur à la transferrine ..) ciblés à ce jour sont également exprimés dans différents organes périphériques. Les partenaires du projet ont VEC2Brain ont identifié un récepteur de la famille des LDLR qui présente une meilleure spécificité de la BHE et du SNC. Une famille de pVecteurs sont déjà disponibles qui ciblent ce récepteur in vitro. Le deuxième objectif du projet est VEC2Brain est d’évaluer l'efficacité de ce récepteur dans les processus de RMT in vivo. Comme approche complémentaire, le Consortium utilisera les approches transcriptomiques et protéomiques sur cellules endothéliales et microvaisseaux afin d’identifier de nouveaux récepteurs spécifiques de la BHE.

Coordination du projet

Michel KHRESTCHATISKY (Neurobiologie des Interactions Cellulaires et Neurophysiopathologie)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

VH Vect-Horus
CEA SIMOPRO
INSERM U705
CNRS-AMU Neurobiologie des Interactions Cellulaires et Neurophysiopathologie

Aide de l'ANR 699 566 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 24 Mois

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