Pré requis pour l’utilisation des CSM combinées à un hydrogel et un HS-mimétique en injection locale pour le traitement des séquelles des radiothérapies abdomino-pelviennes – ANTHOS

La radiothérapie reste aujourd’hui incontournable dans la prise en charge des pathologies cancéreuses de la zone pelvienne. Elle consiste en un compromis optimal entre le contrôle tumoral et les dommages aux tissus sains entourant la tumeur i.e. bénéfice/risque. L’irradiation des zones saines peut entraîner une perte de l’intégrité intestinale aboutissant à des complications gastro-intestinales précoces et tardives chez certains patients pouvant être très invalidantes. Actuellement, les cliniciens disposent d’un arsenal thérapeutique permettant de soulager les symptômes, mais aucun traitement curatif n’est disponible. Depuis maintenant plusieurs années, l’IRSN et le CTSA Percy développent une nouvelle stratégie thérapeutique utilisant la thérapie cellulaire et les Cellules Stromales Mésenchymateuses (CSM) de la moelle osseuse, ouvrant ainsi de nouveaux espoirs thérapeutiques dans le domaine du traitement des lésions tissulaires radio-induites. Concernant les lésions chroniques du colon induites par les rayonnements ionisants, l’IRSN a montré dans différents modèles expérimentaux (souris, rats et mini-pig) mais aussi chez des patients (patients sur-irradiés d’Epinal) que l’injection itérative de CSM par voie intraveineuse améliore la cicatrisation des ulcères. Cependant cette cicatrisation n’est pas complète et nécessite l’injection de grande quantité de cellules souches. De plus, dans les cas les plus graves, lorsque la résection chirurgicale des zones ulcérées est tentée en dernier recours, les risques de morbidité post-opératoire sont très élevés.

L’objectif de ce projet est de développer une stratégie innovante basée sur le principe de l’ingénierie tissulaire en combinant thérapie cellulaire, thérapie matricielle et biomatériau afin d’améliorer l’efficacité thérapeutique des CSM pour le traitement des ulcères colorectaux sévères induits après irradiation.

Sur un modèle de rat, irradié localement au niveau du colorectum et développant des lésions similaires à celles qui sont observées chez des patients souffrant de complications colorectales suite à un traitement par radiothérapie, les CSM seront injectées localement sous coloscopie. Ce mode d’injection permettra d’augmenter le taux de prise de greffe des CSM au niveau de la zone à réparer. Pour améliorer la survie des CSM dans le tissu lésé, les cellules seront protégées dans un hydrogel autoréticulant à base d’HydroxyPorpylMethyl Cellulose (HPMC) développé par le LIOAD-UMR_S791. Associé à cet hydrogel, les capacités sécrétrices CSM seront stimulées par des RGTA ou ReGeneraTing Agents, commercialisés par la société OTR3, pour augmenter leur efficacité thérapeutique.
Cette proposition regroupe les compétences de différentes disciplines ; biomatériau, molécules régénératrices et thérapie cellulaire utilisant les CSM. Plusieurs étapes seront nécessaires pour la réalisation de ce projet :
-Mettre au point d’un hydrogel, injectable par coloscopie, dans lequel seront intégrés les RGTA
-Vérifier la viabilité des CSM dans cette nouvelle construction
-Démontrer in vitro l’augmentation des capacités sécrétrices des CSM dans cette construction
-Démontrer l’efficacité thérapeutique de cette construction in vivo dans un modèle d’ulcération colorectale sévère et dans un modèle d’anastomose colique après irradiation.

Les résultats obtenus à l’issu de ce projet permettront de proposer un traitement optimum aux patients directement utilisable par les cliniciens (plateforme nationale de production de médicaments et thérapie innovante EcellFrance-CTSA Percy). Il pourra être injecté aux patients souffrants d’ulcères sévères radio-induits (lésions de grade III selon l’échelle SOMA-LENT) permettant d’éviter l’intervention chirurgicale ou lorsque la chirurgie est préconisée (lésions de grade IV) augmenter la cicatrisation des anastomoses coliques en territoire irradié.