Régulation de l’expression de l’intégrine alpha-v-beta-8 et son rôle dans le maintien de l’homéostasie immunitaire de l’intestin – InteReg

In order to study the mechanisms by which intestinal dendritic cells acquire immunoregulatory functions (one of which is the ability to activate TGF-ß through specific expression of avß8 integrin), I am using both in vitro and in vivo approaches to establish how regulation of b8 integrin expression in DCs shapes intestinal T cell responses in the gut. In parallel, I am determining whether b8 expression regulation is conserved in Humans. These clinical studies will establish whether avß8-mediated TGF-ß activation by DCs represents a “universal” mechanism of control of T cell differentiation in physiological and inflammatory settings. Finally, I aim to establish the molecular mechanisms by which DC subsets differentially regulate b8 expression. Together, these results could ultimately lead to new avenues in the development of therapeutics for IBD.

Factors from the intestinal microenvironment have a hierarchical role in regulating DC ß8 expression in vivo
By using both genetic and dietary manipulation in mouse models, we have demonstrated that ß8 expression in intestinal DCs is conditioned by immune and environmental (food, microflora) factors specifically derived from the intestinal microenvironment.

ß8 expression is differentially regulated in distinct DC subsets
To determine whether these factors from the mucosal microenvironment required for ß8 expression in vivo act by direct effects on DCs, we used an in vitro cell culture model we have developed using DC subsets of different origins. We have shown that upon stimulation with factors associated with the intestinal microenvironment, ß8 is rapidly induced to high sustained levels in DC subsets developmentally related to CD103+ intestinal DCs, while in other DC subsets, ß8 is only induced moderately and transiently. Together, these data show that cell lineage plays a critical role in permitting expression of ß8 in response to conditioning factors, and support the concept that the ability of DCs to express ß8 integrin is determined during development.

In Humans, ß8 integrin is also expressed by intestinal DCs
In preliminary studies, we have shown that ß8 integrin is expressed in DCs isolated from intestinal biopsies.

These studies should provide a detailed understanding of how DCs acquire a key immune function, the activation of TGF-ß, through the expression of avß8 integrin. It will provide critical insights on the mechanisms by which TGF-ß signaling in the gut is regulated spatially and temporally by avß8 integrins on DCs. Furthermore, I will investigate whether this function is disrupted in patients with IBD and if ß8 expression can be manipulated in DCs. Together, this will provide new information on how intestinal homeostasis is established and maintained, and will open new areas of research for the development of diagnostic tools and treatments to re-establish immune regulation in IBD.

Results from this project have been presented to several national and international conferences via poster and oral communications.
In addition, a manuscript presenting this work is currently under preparation and is to be submitted in the near future.

Dans l’intestin, le système immunitaire doit maintenir une surveillance immune active afin de défendre l’organisme contre les pathogènes, tout en évitant le développement de réponses inflammatoires inappropriées dirigées contre les bactéries commensales. La perte de cet équilibre entre réponse et régulation est à l’origine de nombreuses formes de Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn ou la recto-colite hémorragique. Les cellules T régulatrices induites (iTreg) et les cellules helper 17 (Th17) sont des composantes importantes des réponses immunitaires intestinales. Le développement des iTreg, tout comme celui des Th17 est dépendant de la cytokine régulatrice « transforming growth factor-beta » (TGF-beta), et des études récentes ont soulignées le rôle du TGF-beta dans le maintien de l’homéostasie intestinale. Toutefois, si le TGF-beta est exprimé de façon ubiquitaire, il doit être activé afin d’exercer ses fonctions. L’activation du TGF-beta représente donc un point de régulation majeur des réponses immunitaires intestinales.

Nous avons montré que dans l’intestin, le TGF-beta doit être activé par les intégrines alpha(v) exprimées par les cellules dendritiques avant de pouvoir être reconnu par les cellules T, et d’induire ainsi la génération des iTreg et des Th17, critiques pour le maintien de l’homéostasie immunitaire intestinale. De plus, j’ai récemment démontré que l’expression de l’intégrine alpha(v)beta(8) est absolument restreinte à une certaine sous-population de cellules dendritiques et que cette exclusivité définit la population de cellules dendritiques ayant la capacité préférentielle d’induire des réponses T dépendantes du TGF-beta et de contrôler ainsi l’inflammation intestinale. Cependant, les mécanismes par lesquels l’expression de l’intégrine beta(8) est régulée dans les cellules dendritiques n’ont pas encore été décrits à ce jour.

L’hypothèse de ce projet est que la capacité des cellules dendritiques à activer le TGF-beta et ainsi à orchestrer l’immunité intestinale est régulée au niveau de l’expression de l’intégrine beta(8). Je propose un modèle où la combinaison de facteurs immuns, environnementaux ou provenant du lignage cellulaire façonne les cellules dendritiques intestinales en gardiennes des réponses immunitaires dépendantes du TGF-beta via la régulation de l’expression de l’intégrine beta(8).

Dans le cadre de ce projet, je propose (i) d’approfondir notre compréhension des mécanismes de régulation de la réponse immunitaire par l’intégrine beta(8), (ii) de déchiffrer les mécanismes par lesquels lignage cellulaire et facteurs environnementaux contrôlent le programme d’expression de beta(8) et (iii) de déterminer si ce programme peut être manipulé dans le but de moduler les réponses immunitaire de l’intestin.

Les recherches seront conduites sur des modèles cellulaires et animaux, ainsi que dans le cadre d’une étude clinique chez l’homme. En conséquence, cette étude fournira une connaissance détaillée des mécanismes par lesquels les cellules dendritiques acquièrent la capacité d’activer le TGF-beta, une fonction immunorégulatrice clé pour le maintien de l’homéostasis intestinale. En outre, elle permettra d’explorer si ce processus est perturbé chez les patients souffrant de MICI et si l’expression de beta(8) peut être manipulée afin de rétablir une régulation immunitaire chez ces patients. Ensembles, les résultats issus de ce projet fourniront une meilleure compréhension des mécanismes de développement des MICI, et ont le potentiel de promouvoir des approches thérapeutiques innovantes pour leur traitement.