Réactions énantiosélectives d'halocarbocyclisation induites par des bases de Lewis chirales – ChiNuHalo

Une première partie de notre travail a consisté dans la synthèse de bases de Lewis chirales présentant un encombrement stérique important. Plus de 30 chalcogénures de phosphoramidites et de phosphites ont ainsi été synthétisés et caractérisés.
En ce qui concerne la seconde tâche qui traite de l’évaluation des bases de Lewis en tant que catalyseurs dans une sélection de réaction d’halocarbocyclisation, plusieurs sous-tâches ont été engagées. L’activité des bases de Lewis achirales a été étudiée pour la catalyse de réactions de bromo- et d’iodocyclisation d’énynes-1,5 et d’haloarylations intramoléculaires d’arylalcènes. L’emploi des catalyseurs a permis d’obtenir de très hautes conversions en utilisant des quantités quasi-stoechiométriques d’agent d’halogénation dans des conditions douces. L’utilisation des bases de Lewis chirales dans les mêmes réactions a permis de mettre en évidence des inductions asymétriques modérées (jusqu’à 15% d’excès énantiomérique). Les études sur le développement d’une version hautement énantiosélective doivent donc être poursuivies notamment en retravaillant le design des ligands et en optimisant les conditions réactionnelles.
En parallèle à ces études sur des réactions d’halocarbocyclisation déjà décrites dans la littérature, un effort important a été engagé pour trouver de nouvelles classes de substrats pouvant réagir en présence de sources électrophiles d’halogène. A ce titre, une nouvelle méthodologie de synthèse de 2-haloindènes à partir d’allènes fonctionnalisés par un groupement aromatique a été découverte.
En ce qui concerne la troisième tâche du projet, un travail préliminaire a permis de définir les fonctionnelles et les jeux de bases présentant le meilleur rapport « précision/temps de calcul » pour étudier les différents ions haloniums formés en présence d’insaturations carbonées telles que les alcènes et les alcynes.

La preuve de concept de l’activité catalytique des organocatalyseurs de type bases de Lewis a été démontrée dans les réactions d’halocarbocyclisation. Une première bibliothèque de chalcogénures de phosphines chiraux, stériquement encombrés dérivés des phosphoramidites et des phosphites a été synthétisée et leur activité en tant qu’inducteurs de chiralité dans des réactions d’halocarbocyclisation a été réalisée. Une nouvelle méthodologie de synthèse de 2-haloindènes a été décrite à partir d’allènes substitués par des groupements aryles. L’identification des méthodes DFT et des jeux de bases permettant de décrire les intermédiaires de type halonium a été conduite à bien.

Les résultats obtenus permettent de valider le choix d’utiliser les bases de Lewis en tant que catalyseurs des réactions d’halocarbocyclisation. Les énantiosélectivités obtenues avec les catalyseurs chiraux restent très modestes, le développement d’une bibliothèque de catalyseurs de seconde génération bifonctionnels, reposant sur l’association d’un site base de Lewis et d’un site urée ou thiourée permettant de créer des liaisons hydrogène avec le réactif d’halogénation, est à l’étude. La possibilité de synthétiser des réactifs où un atome d’halogène cationique est stabilisé par des bases de Lewis chirales en quantité stœchiométrique, sera aussi étudiée. Enfin, l’application de la catalyse asymétrique par transfert de phase anionique au cas des réactions d’halocarbocyclisation sera évaluée.

Trois publications sont actuellement en cours de rédaction respectivement (i) sur l’activité des bases de Lewis dans les réactions d’halocarbocyclisation, (ii) sur une nouvelle voie de synthèse de 2-haloindènes, (iii) sur la modélisation des ions haloniums par les méthodes de la fonctionnelle de la densité.
Une publication annexe sur une réaction de déaromatisation oxydante de phénols et de naphtols a en outre été soumise à publication récemment.

Le sujet du présent projet de recherche porte sur la synthèse de nouvelles familles de bases de Lewis et sur l’évaluation de leur capacité à activer les ions halonium dans le but de promouvoir des réactions électrophiles d’halocarbocyclisation. Les produits naturels halogénés possédant des propriétés biologiques représentent une classe de composés organiques en constante évolution et principalement étudiée dans le cadre des recherches sur la découverte de nouveaux médicaments. Les voies biochimiques conduisant à l’immense majorité des produits naturels halogénés de la famille des terpènes reposant sur un mécanisme d’halogénation électrophile, les recherches dédiées au développement de nouveaux systèmes d’halogénation asymétrique de liaisons multiples carbone-carbone est d’une grande importance pour les chimistes. Ce domaine de recherche a jusqu’à présent reçu une attention limitée et plusieurs barrières technologiques et problèmes scientifiques fondamentaux doivent encore être résolus. Ce projet propose d’étudier deux différentes familles de chalcogénures de phosphines chiraux très encombrés, facilement accessibles, peu onéreux et modulables comme nouvelles bases de Lewis et d’évaluer leur capacité à activer une gamme de réactifs d’halogénation électrophile achiraux. Une attention particulière sera portée au développement de systèmes catalytiques en inducteur chiral. En cas de succès, l’application des méthodologies découvertes à la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique sera visée. L’aide de la chimie théorique servira à obtenir une meilleure compréhension de la gamme de sélectivité associée aux différents halogènes et aux différents types de réactifs électrophiles pour un halogène donné. La modélisation des complexes base de Lewis chirale/ion halonium/insaturation carbonée sera aussi engagée dans le but d’identifier les paramètres stéréoélectroniques clés permettant l’obtention d’activités et d’inductions asymétriques élevées pour les différentes classes de substrats étudiées.