JCJC SIMI 7 - JCJC - SIMI 7 - Chimie moléculaire, organique, de coordination, catalyse et chimie biologique

Outils profluorescents à base cinnamique photoactivables sous excitation 2-photon – CiTrON-Fluo

Outils fluorescents à base cinnamique photoactivables sous excitation biphotonique

Bien que l'exploration et le contro^le de processus biologiques de manie`re spatio- et tempo-contro^le´e repose de plus en plus sur la technique de fluorescence, la boi^te d'outils chimiques a` disposition reste encore inadapte´e aux e´chantillons biologiques du fait de leur nature extre^mement complexe. Il y a donc un re´el besoin en compose´s fluorescents qui posse`dent une meilleure sensibilite´, une polyvalence accrue et qui soient plus adapte´s aux applications in vivo.

Design et synthèse rationnels d'outils photoactivables à base cinnamique sous excitation biphotonique

Ce projet a pour objectif principal le développement d'une famille d'outils profluorescents originale tout en étant complémentaire des familles existantes. Les outils moléculaires que nous ciblons sont des composés photoactivables sous excitation biphotonique, le rayonnement biphotonique présentant des avantages considérables en vue d'applications biologiques (ie, pénétration en profondeur dans les tissus biologiques, faible phototoxicité contrôle spatiotemporel très précis). Parmi les candidats potentiels, nous avons sélectionné la plateforme o- hydroxycinnamique qui, malgré des performances prometteuses récemment rapportées dans la littérature, reste encore sous-estimée. Notre premier objectif est ainsi de continuer à valoriser cette plateforme en optimisant ses performances en termes de propriétés optique, photochimique et physicochimique (Objectif 1). Nous souhaitons ensuite exploiter, et ce pour la première fois, le potentiel de cette plateforme en tant qu'antenne photoactivable de complexes luminescents de lanthanides aux avantages bien établis (Objectif 2). D'un point de vue synthétique, il est important de souligner qu'un autre avantage de la plateforme o-hydroxycinnamique est que sa préparation est simple, rapide et se fait généralement à partir de précurseurs commerciaux et peu coûteux. Les propriétés de tous les outils profluorescents préparés au cours de ce projet seront finalement optimisés jusqu'à pouvoir les appliquer en biologie, en particulier en biologie du cancer, en tant que sondes pour l'imagerie cellulaire mais aussi en tant que systèmes permettant la libération simultanée d'une molécule bioactive et d'un rapporteur de fluorescence. Pour ce faire, ces applications seront menées sur des sphéroïdes multicellulaires, ou MCTS ('MultiCellular Tumour Spheroids'), qui sont des modèles tridimensionnels originaux et pertinents de cellules cancéreuses. <br />

Les méthodes/techniques utilisées pour mener à bien ce projet sont conventionnelles par rapport aux objectifs de ce projet multidisciplinaire, à savoir:
i) les méthodes standard/modernes de la chimie organique nécessaires pour la synthèse des objets profluorescents ciblés,
ii) les méthodes/techniques photophysiques/physicochimiques standard nécessaires pour la caractérisation des objets synthétiques ainsi que pour l'évaluation de leurs performances photophysique/physicochimique
iii) des méthodes modernes de biologie du cancer et d'imagerie afin d'évaluer leur potentiel en tant que sondes pour l'imagerie cellulaire et leur potentiel en que systèmes moléculaires permettant la libération contrôlée de molécule sbioactives avec rapport de fluorescence.

Parmi les résultats obtenus jusqu'à présent, le résultat le plus marquant concerne la validation du principe de photoactivation de la luminescence d'un complexe de lanthanide équipé d'une antenne photoactivable (Objectif 2). Les architectures photoactivables modèles obtenues répondent à la plupart des critères du cahier des charges défini initialement, seul reste la validation de la photoactivation en régime bipohtonique avant d'évaluer leur potentiel en imagerie cellulaire.

Actuellement, les architectures des complexes de lanthanide photoactivables sont en cours d'optimisation, notamment concernant l'amélioration de leurs propréités photophysiques (Objectif 2).

En parallèle, l'amélioration de la plateforme o-orthohydroxycinnamique est en bonne voie et des relations sutructures:propriétés sont sur le point d'être établies (Objectif 1). Une fois établies, ces relations permettront la conception rationnelle d'une plateforme photoactivable prête à être équipée d'une molécule bioactive d'intérêt, constituant ainsi un système prometteur permettant la libération d'une molécule d'intérêt avec rapport de fluorescence (Objectif 3).

INTERNATIONAL
Oral comm
1. CHASSAING S. (Invited Lecture) Photoactivatable Fluorescent Tools & Organic Synthesis in Zeolites, Sfax (Tunisia), December 19th 2014
2. CHAABOUNI S., FRANCOIS A., ABID S., LOBJOIS V., GALAUP C. & CHASSAING S., En Route to Cinnamic-Based Turn-ON Fluorescent Tools, 6th Days of Organic Chemistry (JCO 2014), Hammamet (Tunisia), September 12-14th 2014

Posters
1. CHAABOUNI S., FRANCOIS A., ABID S., LOBJOIS V. , GALAUP C., CHASSAING S., Lanthanide(III)-Complexes Bearing an o-Hydroxycinnamyl Residue as a Novel Class of Photoactivatable Luminescent Probes, 18th JNC, Monastir (Tunisia), December 21-23rd 2014 (prix du meilleur poster)
2. CHASSAING S., LOBJOIS V., FRANCOIS A., DESLANDES S., CHAABOUNI S., GALAUP C., LORENZO C., Cinnamic-Based Turn-ON Fluorescent Tools using Two-Photon Excitation, 15th Tetrahedron Symposium - Challenges in Bioorganic & Organic Medicinal Chemistry, London (UK), June 24-27th 2014
3. LOBJOIS V., GALAUP C., LORENZO C., CHASSAING S., En Route to Cinnamic-Based Turn-ON Fluorescent Tools, 4th Biosensors Meeting, Bordeaux (France), May 22nd-23rd 2014

NATIONAL

Oral comm
1. CHASSAING S., Fluorescence par Photoactivation & Catalyse par les Zéolithes, Symposium RMN, Toulouse, June 17th 2014

Posters
1. FRANCOIS A., CHAABOUNI S., DESLANDES S., ABID S., LOBJOIS V. , GALAUP C., CHASSAING S., Lanthanide(III)-Complexes Bearing an o-Hydroxycinnamyl Residue as a Novel Class of Photoactivatable Luminescent Probes, Journées TGSO, Toulouse, December 26-28th 2014
2. CHASSAING S. et al., Europium(III)-Complexes Bearing an o-Hydroxycinnamyl Residue as a Novel Class of Photoactivatable Luminescent Probes, XXIème Journée IRPF, Castres, September 26th 2014
3. CHASSAING S. et al., Novel Cinnamic-Based Fluorescent Tools using Two-Photon Excitation - From Synthesis to Phtophysical/Physicochemical/Biological Evaluation, XXVIIème Journée Chimie-Biologie-Santé, Toulouse, April 11th 2014

Les chimistes et les biologistes portent un intérêt croissant au design et au développement d'outils fluorescents. Toutefois, bien que l'exploration, la compréhension et le contrôle de processus biologiques de manière spatio- et tempo-contrôlée repose de plus en plus sur la technique de fluorescence, la boîte d'outils chimiques à disposition reste encore inadaptée aux échantillons biologiques du fait de leur nature extrêmement complexe. Il y a donc actuellement un réel besoin en composés fluorescents qui possèdent une meilleure sensibilité, une polyvalence accrue et qui soient plus adaptés aux applications in vivo.

Ce projet a justement pour objectif principal de répondre à ce besoin en ciblant une famille d'outils profluorescents originale tout en étant complémentaire des familles existantes. Les outils moléculaires que nous ciblons sont des composés photoactivables sous excitation biphotonique, le rayonnement biphotonique présentant des avantages considérables en vue d'applications biologiques (ie, pénétration en profondeur dans les tissus biologiques, faible phototoxicité contrôle spatiotemporel très précis). Parmi les candidats potentiels, nous avons sélectionné la plateforme o-hydroxycinnamique qui, malgré des performances prometteuses récemment rapportées dans la littérature, reste encore sous-estimée. Notre premier objectif est ainsi de continuer à valoriser cette plateforme en optimisant ses performances en termes de propriétés optique, photochimique et physicochimique. Nous souhaitons ensuite exploiter, et ce pour la première fois, le potentiel de cette plateforme en tant qu'antenne photoactivable de complexes luminescents de lanthanides. Les avantages de cette nouvelle classe d'outils profluorescents comprennent notamment i) leur émission de fluorescence dans le proche infrarouge voire l'infrarouge, ii) leur longue durée de vie d'émission, et iii) leur résistance élevée face au phénomène de photoblanchiment. D'un point de vue synthétique, il est important de souligner qu'un autre avantage de la plateforme o-hydroxycinnamique est que sa préparation est simple, rapide et se fait généralement à partir de précurseurs commerciaux et peu coûteux. Les propriétés de tous les outils profluorescents préparés au cours de ce projet seront finalement optimisés jusqu'à pouvoir les appliquer en biologie, en particulier en biologie du cancer, en tant que sondes pour l'imagerie cellulaire mais aussi en tant que systèmes permettant la libération simultanée d'une molécule bioactive et d'un rapporteur de fluorescence. Pour ce faire, ces applications seront menées sur des sphéroïdes multicellulaires, ou MCTS ('MultiCellular Tumour Spheroids'), qui sont des modèles tridimensionnels originaux et pertinents de cellules cancéreuses.

L'ambition à terme de ce projet est ainsi d'apporter des outils fluorescents toujours plus pertinents aux spécialistes d'imagerie ainsi qu'aux spécialistes concernés par l'administration de médicaments.

Coordinateur du projet

Monsieur Stefan CHASSAING (Institut des Technologies Avancées en sciences du Vivant) – chassaing@unistra.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

ITAV USR3505 Institut des Technologies Avancées en sciences du Vivant

Aide de l'ANR 169 936 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2013 - 24 Mois

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