Blanc SVSE 8 - Blanc - SVSE 8 - Biochimie, biologie moléculaire et structurale

Contrôle traductionnel par la méthylation des ARN ribosomiques : vers un ribosome spécialisé – RIBOMETH

Contrôle traductionnel par la méthylation de l’ARN ribosomique : vers un ribosome spécialisé.

Décrypter les éléments variables du ribosome contribuant à la régulation de la traduction.

Décrypter le rôle de la méthylation des ARN ribosomiques dans les mécanismes de traduction.

Déchiffrer les mécanismes de régulation de la synthèse protéique est crucial dans notre compréhension de l'expression génique tant dans les tissus sains que pathologiques. L'ère post-génomique a apporté de nombreuses données sur les facteurs de régulations qui agissent en trans et en cis. <br />Dans ce schéma, le ribosome a longtemps été considéré comme un simple effecteur de la synthèse protéique, au rôle neutre sur le choix des ARNm à traduire et sur l'efficacité de traduction. <br />Cette notion a été remise en cause ces dernières années par différents travaux montrant qu'il existait une grande variabilité de composition au sein de la population de ribosomes dans la cellule, et que celle ci permettait une régulation fine de la traduction. <br />L'objectif du projet RiboMeth est de caractériser le rôle des variations des ARN ribosomiques, et en particulier de leur méthylation, dans le contrôle de la synthèse protéique.

Ce projet s'appui sur des approches complémentaires des deux partenaires, qui permettront d'analyser au niveau moléculaire le rôle de la méthylation des ARNr sur le fonctionnement du ribosome et des approches à large échelle pour identifier les voies cellulaires dont la régulation repose sur une synthèse protéique dépendante de la méthylation.

Les principales parties du projet ont été mises en route et sont en cours d'exploitation.

Ce projet permettra de mieux comprendre comment les ribosomes participent aux mécanismes de contrôle de la synthèse protéique. Il permettra d'établir pour la première fois une description détaillée de la relation entre la méthylation des ARN ribosomiques et les régulations traductionnelles. Ce projet posera les bases d'une exploration moléculaire permettant de lier la composition des ARN ribosomiques avec les événements clefs de la traduction que sont les phases d'initiation, d'élongation et de terminaison.

Publications des partenaires sur ce thème :

p53 acts as a safeguard of translational control by regulating fibrillarin and rRNA methylation in cancer.
Marcel V, Ghayad SE, Belin S, Therizols G, Morel AP, Solano-Gonzàlez E, Vendrell JA, Hacot S, Mertani HC, Albaret MA, Bourdon JC, Jordan L, Thompson A, Tafer Y, Cong R, Bouvet P, Saurin JC, Catez F, Prats AC, Puisieux A, Diaz JJ.
Cancer cell. 2013. 24:318-330.

p53, a translational regulator: contribution to its tumour-suppressor activity.
Marcel V, Catez F, Diaz JJ.
Oncogene. 2015 Mar 2. doi: 10.1038/onc.2015.25.


RiboTools: a Galaxy toolbox for qualitative ribosome profiling analysis.
Legendre R, Baudin-Baillieu A, Hatin I, Namy O.
Bioinformatics. 2015 Mar 25. pii: btv174.

New insights into stop codon recognition by eRF1.
Blanchet S, Rowe M, Von der Haar T, Fabret C, Demais S, Howard MJ, Namy O.
Nucleic Acids Res. 2015 Mar 31;43(6):3298-308. doi: 10.1093/nar/gkv154. Epub 2015 Mar 3.

Des archae à l'homme, la traduction des ARNm en protéines est effectuée par les ribosomes, des complexes ribonucléoprotéiques qui assurent la lecture du code génétique et la formation de la liaison peptidique. Les ribosomes déploient différents mécanismes moléculaires afin de transmettre fidèlement l'information génétique portée par l'ARNm en protéine. L'obtention des structures atomiques des ribosomes d'archaes, de bactéries et plus récemment d'un eucaryote a permis de révéler que les ARN ribosomiques jouent un rôle majeur dans les activités de décodage, de correction et de formation de la liaison peptidique. Les ARNr portent de nombreuses modifications chimiques, majoritairement des méthylations de riboses et des pseudouridylations. Il a été montré chez la levure que les modifications chimiques des ARNr sont importantes pour la structure des ribosomes et leur activité de traduction. Cependant, les fonctions moléculaires et les rôles biologiques de ces modifications d'ARNr restent à déterminer.
La régulation de la traduction joue un rôle crucial dans de nombreux processus cellulaires fondamentaux tels que la prolifération, la différentiation ou la réponse au stress. Il est aujourd'hui reconnu que le ribosome est une plateforme de régulation qui participe à la sélection des ARNm à traduire, à l'efficacité de traduction, et à la modification des protéines au cours de leur synthèse. Cette notion de plateforme de régulation est renforcée par le concept de "ribosome spécialisé", selon lequel la composition des ribosomes varie au sein des cellules, et que des ribosomes différents pourraient être porteurs de fonctions régulatrices différentes.
Tandis que la "qualité" du ribosome émerge comme un élément régulateur de son activité de traduction, aucune donnée ne vient aujourd'hui valider que chez l'homme les modifications d'ARNr puissent finement réguler les fonctions de traduction du ribosome. Nous ne disposons pas, non plus, de données sur l'impact de variations des modifications d'ARNr sur l'expression génique. L'objectif du projet RIBOMETH est d'établir une description détaillée de la relation fonctionnelle entre les modifications d'ARNr et l'activité de traduction des ribosomes matures humains. Pour cela, ce projet vise à altérer le profil de méthylation des ARNr par différents moyens, dans plusieurs modèles cellulaires et à analyser :
i) les conséquences sur la composition des ribosomes au niveau protéine et ARN, par des méthodes dédiées développées par l'équipe 1.
ii) les conséquences sur l'activité intrinsèque et la fidélité de traduction des ribosomes, en utilisant des systèmes rapporteurs dédiés, ainsi que sur la sélection des ARNm traduits, par la nouvelle technique de "profilage ribosomique" développée par l'équipe 2.
Le projet RIBOMETH fournira la première description intégrée du rôle des modifications d'ARNr, sur l'assemblage des ribosomes, l'activité des ribosomes, jusqu'aux conséquences physiologiques. Un résultat majeur de RIBOMETH sera l'établissement d'une première carte des sites de modification des ARNr qui jouent un rôle clair dans le fonctionnement du ribosome humain et dans la traduction sélective de certains ARNm. Une telle carte permettrait d'envisager et d'optimiser de nouveau types de molécules actives de type antibiotiques, qui puissent altérer la fonction des ribosomes et la fidélité de traduction, comme proposé pour le traitement de certaines maladies liées à des codons stop prématurés.

Coordinateur du projet

Monsieur Jean-Jacques DIAZ (Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

GST, IGM Universite Paris XI (Paris-Sud)
CRCL - UMR Inserm 1052 CNRS 5286 Centre Léon Bérard Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon

Aide de l'ANR 400 000 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 48 Mois

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